兽药安全性与有效性评价(精)/中国兽药研究与应用全书

本书以兽药临床前和临床评价技术为主线，主要内容包括兽药安全性和有效性评价概述，兽药安全性评价的一般毒性试验、特殊毒理学试验、体外试验技术，兽药的剂型、给药途径和给药剂量设计，免疫毒理学在兽医开发中的应用，兽药评价中的药代、毒代动力学，兽药MRL 和休药期制定，兽药靶动物安全性评价，兽药临床有效性评价，兽药生态毒性评价，兽用生物制品的安全性和有效性评价，兽药安全性和有效性评价中的统计学应用等内容。 本书是动物医学、动物药学、动物科学、食品安全等专业教师、研究生、科研人员，兽药企业管理和研发人员等从业人员的良好参考读物。

曹兴元，中国农业大学动物医学院教授，博士研究生导师；中国农业大学国家兽药安全评价中心GCP实验室主任，农业部第七届兽药审评委员会委员，第六届中国兽药典委员。主要从事兽医药理学与毒理学、新兽药安全评价、兽药残留检测及风险评估方面的教学和科研工作。近5年来主持和参与12项“十二五”“十三五”及国家自然科学基金委和农业部等国家和部级项目；主持国内外兽药企业新兽药安全性和有效性评价横向课题100多项。申请和获得授权专利9项，申请和获批国家标准7项。

第1章兽药安全性和有效性评价概述1 1.1兽药安全性评价3 1.1.1兽药安全性和有效性相关指导原则概述4 1.1.2兽药安全性评价内容8 1.2兽药有效性评价17 1.2.1证明有效性可能需要的试验项目18 1.2.2VICH有效性指导原则概述19 1.2.3EMA/FDA有效性指导原则概述26 参考文献30 第2章兽药安全性评价的一般毒性试验31 2.1急性毒性试验32 2.1.1基本概念及试验目的32 2.1.2急性毒性试验设计33 2.1.3急性毒性评价42 2.2蓄积毒性试验44 2.2.1基本概念及试验目的44 2.2.2蓄积毒性试验方法44 2.2.3蓄积毒性评价47 2.3亚慢性和慢性毒性试验47 2.3.1基本概念及试验目的47 2.3.2亚慢性毒性试验设计48 2.3.3慢性毒性试验设计52 2.3.4亚慢性和慢性毒性评价55 参考文献57 第3章兽药安全性评价的特殊毒理学试验58 3.1遗传毒性试验59 3.1.1DNA结构与细胞遗传学59 3.1.2体外遗传毒性试验64 3.1.3体内遗传毒性试验68 3.1.4遗传毒性标准试验组合原则70 3.2致癌试验71 3.2.1材料与方法71 3.2.2试验步骤72 3.2.3数据处理与分析74 3.2.4结果评价74 3.2.5注意事项75 3.3生殖与发育毒性试验75 3.3.1引言75 3.3.2试验设计80 3.3.3结果评价84 3.3.4注意事项85 3.4药物刺激性、过敏性和溶血性试验85 3.4.1概述85 3.4.2刺激性试验85 3.4.3过敏性试验91 3.4.4溶血性试验93 参考文献94 第4章兽药安全性评价中的体外试验技术95 4.1细菌回复突变试验（Ames试验）96 4.1.1试验目的和原理96 4.1.2试验方法和步骤96 4.1.3试验结果与评价100 4.2体外哺乳类细胞微核试验101 4.2.1试验目的和原理101 4.2.2试验方法和步骤102 4.2.3试验结果与评价106 4.3体外哺乳类细胞染色体畸变试验106 4.3.1试验目的和原理106 4.3.2试验方法和步骤106 4.3.3试验结果与评价110 4.4体外哺乳类细胞TK基因突变试验110 4.4.1试验目的和原理110 4.4.2试验方法和步骤111 4.4.3试验结果与评价115 4.5其他体外试验116 4.5.1体外哺乳类细胞HGPRT基因突变试验116 4.5.2药物溶血性研究120 参考文献123 第5章兽药的剂型、给药途径和给药剂量设计124 5.1引言125 5.2机制125 5.2.1局部作用126 5.2.2吸收和分布126 5.2.3代谢128 5.3常见给药途径129 5.3.1皮肤给药129 5.3.2注射给药130 5.3.3内服给药130 5.3.4其他途径给药131 5.4受试物的剂型131 5.4.1经皮给药制剂131 5.4.2内服剂型134 5.4.3非肠道给药剂型140 5.5给药量的计算143 5.5.1传统的剂量滴定试验143 5.5.2PK/PD方法计算给药剂量144 5.5.3给药剂量的换算145 5.6赋形剂和辅药145 5.6.1辅料及附加剂概述145 5.6.2液体制剂的辅料146 5.6.3固体制剂的辅料147 参考文献148 第6章免疫毒理学在兽医开发中的应用149 6.1引言150 6.2免疫系统概况151 6.2.1免疫系统152 6.2.2免疫系统的组成152 6.3免疫毒性效应155 6.3.1免疫抑制155 6.3.2免疫刺激158 6.4免疫系统的评价159 6.4.1免疫病理学评价160 6.4.2体液免疫161 6.4.3细胞免疫162 6.4.4非特异性免疫162 6.4.5变态反应163 6.4.6宿主抵抗力试验164 6.4.7免疫毒理学评价的替代方法164 参考文献166 第7章兽药评价中的药代、毒代动力学167 7.1房室模型与非房室模型168 7.1.1房室模型的基本概念168 7.1.2非房室模型的概念175 7.1.3统计矩的基本概念175 7.2非线性药代、毒代动力学176 7.3生物利用度、生物等效性及生物类似物评价177 7.3.1药物制剂生物利用度研究和生物等效性评价的意义177 7.3.2药物制剂生物等效性评价和临床评价之间的关系177 7.3.3生物利用度研究和生物等效性评价的主要参数178 7.3.4影响生物利用度的因素178 7.3.5生物利用度的分类178 7.4群体药代、毒代动力学模型179 7.4.1群体药动学的概念179 7.4.2群体药动学参数的估算方法分类180 7.4.3适用范围181 7.5手性药物的药代动力学184 7.5.1手性药物的吸收过程185 7.5.2手性药物的分布过程186 7.5.3手性药物的代谢过程187 7.5.4手性药物的排泄过程189 7.5.5手性转化190 7.6临床前药代、毒代与临床药代动力学试验191 7.6.1兽药临床前药代试验191 7.6.2药代动力学与毒代动力学194 7.6.3兽用化学药物临床药代动力学试验194 7.7种属间比例定量外推和低剂量外推197 7.7.1种属间比例定量外推197 7.7.2低剂量外推200 参考文献202 第8章兽药MRL与休药期制定203 8.1兽药MRL的制定204 8.1.1最大无作用剂量206 8.1.2健康指导值的制定206 8.1.3危害特征描述206 8.2兽药残留检测方法介绍和方法开发211 8.2.1简介211 8.2.2样品前处理技术211 8.2.3理化分析方法216 8.2.4兽药残留检测方法开发和验证217 8.2.5LC-MS/MS残留确证检测方法举例224 8.3食品动物休药期的制定232 8.3.1简介232 8.3.2残留消除试验与休药期的确定232 8.3.3休药期的影响因素237 8.3.4家畜/家禽可食组织中药物残留消除试验与休药期制定238 8.3.5奶中药物残留消除试验与弃奶期的制定240 8.3.6蛋中药物残留消除试验与弃蛋期的制定241 8.3.7水产动物可食组织中药物残留消除试验与休药期的制定242 8.3.8小结243 参考文献243 第9章兽药靶动物安全性评价245 9.1毒性病理学246 9.1.1概述246 9.1.2毒性病理学常规技术265 9.1.3毒性病理学特殊技术267 9.2兽药靶动物安全271 9.2.1概述271 9.2.2试验设计272 9.2.3临床病理学分析273 9.2.4组织病理学分析274 9.2.5免疫病理学分析277 9.3兽药特殊靶动物安全280 9.3.1泌乳动物乳房刺激性试验280 9.3.2对繁育食品动物生殖安全性评估281 9.3.3对产蛋鸡生殖能力和产蛋能力的评估282 参考文献282 第10章兽药临床有效性评价283 10.1临床试验的设计原则284 10.1.1临床试验方案的设计与撰写284 10.1.2药物临床试验的质量保证和数据管理287 10.2消化系统疾病兽药临床试验的一般考虑293 10.2.1试验目的294 10.2.2适应证的确定和受试动物的选择294 10.2.3样本量294 10.2.4对照组294 10.2.5研究终点295 10.2.6有效性评价295 10.2.7安全性评价295 10.2.8混杂因素的考虑296 10.2.9统计学要求296 10.2.10综合考虑296 10.3抗菌药物临床试验设计技术指导原则296 10.3.1概述296 10.3.2临床试验的一般考虑297 10.3.3抗菌药物临床试验方案设计的考虑297 10.4伴侣动物用细胞毒类抗肿瘤药物临床试验设计及评价要点301 10.4.1Ⅰ期临床试验设计及评价要点301 10.4.2Ⅱ期临床设计及评价要点303 10.4.3Ⅲ期临床设计及评价要点304 10.4.4讨论305 10.5伴侣动物用非细胞毒类抗肿瘤药临床试验设计及评价要点305 10.5.1Ⅰ期临床试验设计及评价要点306 10.5.2Ⅱ期临床设计及评价要点307 10.5.3Ⅲ期临床设计及评价要点308 10.5.4靶动物安全性试验309 10.5.5讨论310 参考文献311 第11章兽药生态毒性评价316 11.1环境中兽药的污染状况317 11.1.1兽药进入环境中的途径及种类317 11.1.2兽药在环境中的污染状况320 11.2兽药环境风险评价的基本原则与要求323 11.2.1我国对兽药开展环境风险评估的基本概况323 11.2.2兽药环境风险评价的基本原则324 11.2.3兽药环境风险评价的基本内容与研究方法325 11.2.4环境影响的评估指标与数据处理332 11.2.5兽药环境安全性评价相关法规333 11.3兽药的环境行为340 11.3.1兽药在环境中的吸附与迁移340 11.3.2兽药在环境中的降解与蓄积342 11.4兽药的环境生态毒性效应345 11.4.1兽药对土壤环境的毒性效应345 11.4.2兽药对水生环境的毒性效应348 参考文献350 第12章兽用生物制品的安全性和有效性评价356 12.1引言357 12.2兽用生物制品的安全性评价357 12.2.1实验室安全性试验357 12.2.2临床安全性试验362 12.2.3成品的安全检验363 12.3兽用生物制品的有效性评价364 12.3.1实验室有效性试验365 12.3.2临床有效性试验367 12.3.3成品的效力检验368 参考文献369 第13章兽药安全性和有效性评价中的统计学应用370 13.1靶组织残留消除的统计分析方法371 13.1.1试验设计371 13.1.2统计分析方法372 13.2弃奶期研究中的统计分析方法376 13.2.1定义及基本原则376 13.2.2试验设计376 13.2.3样本的采集377 13.2.4统计分析方法378 13.2.5基于线性回归的安全剂量法（SCLR）378 13.2.6安全浓度时间法（TTSC）378 13.2.7TTSC方法举例380 参考文献384