抗癌药物早期临床试验的剂量探索设计：理论与实践简明指南

本书清晰、全面地介绍了有关早期临床试验剂量确定的背景信息和基本概念，并针对毒性结果评估Ⅰ期试验的剂量探索设计进行系统阐述。围绕相关主题和更复杂的设计，包括同时考虑毒性和疗效结果的剂量探索设计、分子靶向药物的设计以及免疫治疗药物的早期临床试验设计等的内容。在全球医学研究日益复杂和精细化的今天，这本书不仅为临床试验设计者提供了切实可行的方案，还为药物研发团队提供了坚实的理论支持和方法指导。 本书可作为药物研发或临床研究人员、生物统计学研究人员的常备工具书，也可供生物统计学、医学等相关专业的高校师生参考。

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第1章 抗癌药物早期癌症临床试验 1 1.1 癌症临床试验 1 1.2 抗癌药物早期试验的基本概念 2 1.2.1 化疗药物的早期临床试验 3 1.2.2 分子靶向药物的早期临床试验 4 1.2.3 免疫治疗药物的早期临床试验 5 1.3 早期临床试验的剂量探索设计 5 参考文献 6 第2章 基于毒性考虑的规则设计 9 2.1 引言 9 2.2 3+3设计 10 2.2.1 概述 10 2.2.2 剂量探索算法 10 2.2.3 一些问题 12 2.2.4 实施软件 13 2.3 分组上下法（GUD） 13 2.3.1 概述 13 2.3.2 剂量探索算法 14 2.3.3 一些问题 14 2.4 两阶段设计（Design BD） 15 2.4.1 概述 15 2.4.2 剂量探索算法 15 2.4.3 一些问题 16 2.5 加速滴定（AT）设计 16 2.5.1 概述 16 2.5.2 剂量探索算法 16 2.5.3 一些问题 16 2.5.4 软件实施 17 2.6 A+B设计 17 2.6.1 概述 17 2.6.2 剂量探索算法 18 2.6.3 一些问题 18 2.6.4 软件实施 18 2.7 Best-of-5设计 19 2.7.1 概述 19 2.7.2 剂量探索算法 20 2.7.3 一些问题 20 2.8 偏性掷币（Biased-Coin）设计 20 2.8.1 概述 20 2.8.2 剂量探索算法 21 2.8.3 一些问题 21 2.9 累积队列（Cumulative Cohort）设计 22 2.9.1 概述 22 2.9.2 剂量探索算法 22 2.9.3 一些问题 22 2.9.4 软件实施 22 2.10 药理引导的剂量递增设计 24 2.10.1 概述 24 2.10.2 剂量探索算法 24 2.10.3 一些问题 24 2.11 其他设计和相关主题概述 25 2.11.1 儿童Ⅰ期临床试验设计 25 2.11.2 随机逼近设计 25 2.11.3 保序回归设计 25 2.11.4 逐步回归设计 25 2.11.5 同一患者内多剂量水平设计 26 2.11.6 有序毒性结果设计 26 2.11.7 联合用药设计 26 参考文献 26 第3章 基于毒性考虑的模型设计 31 3.1 引言 31 3.2 连续重评估方法（CRM） 32 3.2.1 符号和要求 32 3.2.2 工作模型 33 3.2.3 收敛性 41 3.2.4 效率 41 3.2.5 敏感性分析与工作模型校准 42 3.2.6 样本量确定 43 3.2.7 深入了解 43 3.3 改进的连续重评估方法 44 3.3.1 原始CRM存在的争议和问题 44 3.3.2 剂量跳跃、队列大小和相关问题 44 3.3.3 结果延迟及相关问题 46 3.4 基于决策理论或最优设计理论的设计 47 3.5 控制过量用药的剂量递增设计 50 3.6 曲线自由（Curve-Free）设计 50 3.7 考虑患者异质性的设计 51 3.8 考虑药代动力学或患者背景信息的设计 52 3.9 多候选剂量毒性模型的设计 54 3.10 迟发毒性结果的设计 55 3.11 有序或连续毒性结果的设计 57 3.12 确定最大耐受方案（MTS）的设计 59 3.13 不同设计方法的性能比较综述 59 3.14 针对联合用药的设计 60 3.15 相关主题 64 3.15.1 回顾性分析 64 3.15.2 最优设计 65 参考文献 67 第4章 基于毒性的模型辅助设计 75 4.1 引言 75 4.2 改良的毒性概率区间（mTPI）设计和mTPI-2设计 76 4.2.1 概述 76 4.2.2 剂量探索规则 77 4.2.3 软件实施 79 4.3 键盘（keyboard）设计 80 4.3.1 概述 80 4.3.2 剂量探索规则 80 4.3.3 软件实施 81 4.4 贝叶斯最优区间（BOIN）设计 82 4.4.1 概述 82 4.4.2 剂量探索规则 82 4.4.3 软件实施 83 4.5 其他类型的剂量探索设计 83 4.6 何为最优设计？ 84 4.7 与相关主题的其他试验设计概述 85 4.7.1 考虑迟发毒性的设计 85 4.7.2 考虑毒性等级或连续毒性结果的设计 85 4.7.3 联合用药的设计 85 参考文献 86 第5章 综合考虑毒性和疗效的早期临床试验设计 89 5.1 引言 89 5.2 什么是最佳剂量？ 90 5.3 基于规则的设计 92 5.3.1 优化Up-and-Down设计 92 5.3.2 Play-the-Winner-Like设计 92 5.3.3 定向游走（Directed-Walk）设计 93 5.3.4 比值比权衡（Odds-Ratio Trade-off）设计 95 5.3.5 效用（Utility）设计 96 5.4 基于模型的设计 97 5.4.1 三项式有序结果（Trinomial-Ordinal-Outcome）设计 98 5.4.2 疗效-毒性权衡（Eff?icacy-Toxicity Trade-of）设计 99 5.4.3 重复序列比例优势检验（Repeated Sequential Probability Ratio Test）设计 100 5.4.4 效用设计 101 5.4.5 其他设计 102 5.5 模型辅助设计 103 5.5.1 毒性和疗效概率区间（Toxicity and Eff?icacy Probability Interval，TEPI）设计 103 5.5.2 考虑毒性和疗效的贝叶斯最优区间设计（BOIN-ET设计） 103 5.6 其他设计的概述和相关主题的讨论 104 5.6.1 分子靶向药物的设计 104 5.6.2 针对二分类毒性和连续疗效终点的设计 105 5.6.3 针对毒性和疗效有序结果的设计 105 5.6.4 针对毒性时间和疗效时间结果的设计 105 5.6.5 探索最大耐受剂量（MTD）的方案设计 106 5.6.6 针对药物联合使用的设计 106 5.6.7 针对协变量信息的设计 107 5.6.8 针对毒性和其他结果的设计 108 5.6.9 决策理论和最优设计 109 参考文献 109 第6章 免疫治疗药物的早期临床试验设计 115 6.1 简介 115 6.2 毒性评估设计 116 6.3 风险-效益权衡设计 116 6.3.1 概率模型 117 6.3.2 剂量探索算法 119 6.3.3 运行特征的总结 120 6.4 SPIRIT 121 6.4.1 概率模型 121 6.4.2 剂量探索算法 123 6.4.3 运行特征的总结 124 6.5 剂量扩展队列 125 参考文献 125 附录 127