高端功能化学品精制结晶技术

《高端功能晶体化学品精制结晶技术》是“先进化工材料关键丛书”的一个分册。 本书基于笔者四十余年的工作积累，对我国科学工作者围绕高端功能晶体化学品精制结晶开展科学研究、技术开发和设备优化所取得成就进行了系统总结。全书共十章，主要包含两个部分：高端功能晶体化学品工业结晶科学研究基础，包括绪论、药物固体形态的发现与评价、晶体成核与晶型控制、晶体生长与晶习调控、球形结晶与颗粒设计、在线过程分析与控制技术、基于计算流体力学的设备设计；典型高端功能晶体化学品制造过程中的结晶技术与装备研发实例，主要包括抗生素等大宗原料药，特色原料药，维生素、氨基酸等精细化学品，功能糖、盐及日用化学品等的结晶生产过程中存在的问题及解决方案。本书所涉及的内容为相关领域国际学术前沿的热点，大部分成果为原创，可为高端功能晶体化学品精制结晶技术的基础研究与应用开发提供一些新的思路。

《高端功能化学品精制结晶技术》是“先进化工材料关键技术丛书”（第二批）的一个分册。 本书基于笔者团队四十余年的工作积累，对我国科学工作者围绕高端功能化学品精制结晶开展的科学研究、技术开发和设备优化所取得的成就进行了系统总结。全书共十一章，主要包含两个部分：第一部分为高端功能晶体化学品工业结晶科学研究基础，包括绪论、药物固体形态的发现与评价、结晶成核与晶体产品晶型控制、晶体生长与晶习调控、球形晶体的理性设计与可控制备、工业结晶过程分析与控制、工业结晶的操作和装置；第二部分为典型高端功能晶体化学品制造过程中的结晶技术产业化案例，主要包括抗生素等大宗原料药，特色原料药，维生素、氨基酸等精细化学品，功能糖、盐及日用化学品的结晶生产过程中存在的问题及解决方案。本书所涉及的内容为相关领域国际学术前沿的热点，大部分成果为原创，可为高端功能晶体化学品精制结晶技术的基础研究与应用开发提供新的思路。 《高端功能化学品精制结晶技术》适合化工、化学、材料等专业领域的人员，特别是对工业结晶技术感兴趣的科研和工程技术人员阅读，也可供高等院校化学、化工、材料及相关专业师生参考。

王静康，天津大学教授，1999年当选为中国工程院院士，中国工业结晶研究领域的奠基人。分别于1960年和1965年获得天津大学学士学位及硕士学位。先后在贵州工学院、天津纺织工学院、天津大学任教。致力于工业结晶科学基础理论和新技术的创新研究与开发，系统地发展了中国现代医药工业结晶技术，发明了塔式液膜熔融结晶技术与设备，率先开拓了耦合结晶新技术，发展了工业结晶过程系统工程理论，建立了功能晶体的工业结晶基础数据库与结晶过程一步放大的专家系统，率先将信息化方法应用于工业结晶科学与粒子过程技术的研究开发。先后承担国家级、省部级项目110项，发表论文400余篇，授权发明专利66项，带领团队出色完成国家“六五”～“十三五”工业结晶科技攻关项目，为大型化工医药企业建成了百余条新型工业结晶生产线，每年为国家新增产值十余亿元，新增利税近三亿元。获国家科技进步奖二等奖3项、国家技术发明奖二等奖1项、国家技术发明奖三等奖1项、国家级教学成果奖一等奖4项及省部级科技奖励10余项。先后获得全国五一劳动奖章、国家“八五”立功先进个人、全国三八红旗手、巾帼发明家、全国先进工作者、全国教书育人楷模、全国优秀共产党员等荣誉称号。曾任天津市科学技术协会主席、中国工程教育专业认证协会化工与制药类专业认证委员会主任、教育部高等学校化学工程与工艺专业教学指导分委员会主任委员、Frontiers of Chemical Science and Engineering（中国工程院院刊之一）主编、英国化学工程师学会（IChemE）会士（Fellow）、国家工业结晶工程技术研究中心及国家结晶科学与工程国际联合研究中心名誉主任等职务。 龚俊波，天津大学教授，博士生导师，现任天津大学国家结晶科学与工程国际联合研究中心执行主任、国家工业结晶工程技术研究中心主任。2001年毕业于天津大学并获得博士学位，主要从事工业结晶基础科学研究与工程技术开发及应用。立足国际前沿，面对晶体产品高端化和结晶过程绿色化、智能化的国家重大需求，承担国家重大新药创制专项、国家科技支撑计划、“863”项目、国家自然科学基金以及重点“产学研”合作项目120余项，开展了晶体工程学、结晶技术与智能化装备、工程应用等从基础研究直至产业化的多尺度研究。以第一作者或通讯作者在国际主流期刊发表SCI论文500余篇，申请发明专利150余项，授权美国、中国等国家发明专利100余项，参编国内外专著7部，完成了近百个医药化工产品的结晶技术研发，开发了10余套新型现代结晶技术和智能化装备，并成功实现产业化，多项成果被鉴定为国际领先或先进水平。获得国家科技进步奖二等奖、天津市科技进步奖特等奖及一等奖、河北省科技进步奖一等奖、中国石油和化学工业联合会科技奖青年科技突出贡献奖等10余项省部级及行业协会科技奖。作为第一发明人，获中国专利奖金奖1项、优秀奖4项，省部级专利奖金奖3项。入选国家第四批“万人计划”中青年科技创新领军人才、科技部中青年科技创新领军人才、天津市杰出人才和教育部新世纪优秀人才等人才支持计划。是国家级一流课程“化工设计”的主讲教师，同时为本科生和研究生讲授“工业结晶与粒子过程”和“分子科学与工程信息学”等课程，已指导100余名研究生取得硕士、博士学位。 尹秋响，天津大学教授，博士生导师，曾任国家工业结晶工程技术研究中心主任。1994年毕业于天津大学并获得博士学位，主要研究方向为粒子过程与工业结晶和晶体形态分析与设计，在医药、化工、材料等功能晶体产品形态设计与优化的基础研究和新技术研发方面取得了突出研究成果。作为项目子课题负责人和技术骨干，参加并完成了“九五”“十五”“十一五”国家重点科技攻关项目。作为项目负责人，完成国家“重大新药创制”科技重大专项课题“药物晶型优化及结晶产业化技术”等多项国家级科技项目，完成天津市应用基础及前沿技术研究计划项目等十余项重大产业化工程项目，取得了显著的经济效益和社会效益。至今以第一作者或通讯作者发表SCI论文100多篇，以第一发明人获授权发明专利20余项，参编专著5部。获国家科技进步奖二等奖2项、国家技术发明奖二等奖1项、国家技术发明奖三等奖1项、教育部科技进步奖一等奖2项、天津市技术发明奖一等奖1项、天津市科技进步奖一等奖3项、“吴阶平医学研究奖-保罗·杨森药学研究奖”制药工程专业一等奖、天津市优秀教师称号等。 张美景，天津大学副教授，曾担任国家工业结晶工程技术研究中心副主任、教育部绿色精制过程工程技术研究中心主任。主要从事生物医药、化工产品精制及其成果产业化。负责国家重大产业技术开发专项、工信部重大科技成果推广项目、天津市科技支撑重大项目、国家科技重大专项项目以及企业“产学研”项目等40余项。获国家科技进步奖二等奖2项、国家技术发明奖二等奖1项、国家技术发明奖三等奖1项、教育部科技进步奖一等奖3项、天津市科技发明奖一等奖2项等。 韩丹丹，2020年毕业于天津大学并获得博士学位，主要研究方向为工业结晶过程技术开发与智能控制、晶体工程、晶习工程、颗粒工程等。以第一作者或通讯作者在Chemical Engineering Journal，Chemical Engineering Science，Separation and Purification Technology等期刊发表SCI论文50余篇，申请发明专利20余项；作为项目负责人或主要参加人完成国家自然科学基金项目、河北省重大专项、天津市合成生物技术创新能力提升行动项目以及“产学研”合作项目等10余项；获天津市专利金奖、河北省医药行业协会科学技术进步奖、中国商业联合会科学技术奖等。

第一章 绪论 001 第一节　高端功能晶体化学品概述 002 第二节　高端功能晶体化学品质量的本质要素 003 一、化学纯度与杂质问题 004 二、晶体结构与多晶型问题 004 三、晶体形状与粒度 005 第三节　工业结晶过程基础 007 一、结晶系统性质 008 二、结晶过程动力学 010 三、工业结晶方法 011 第四节　工业结晶实践中的主要问题 015 一、晶体成核与多晶型控制 015 二、晶体生长与晶习调控 016 三、无定形现象 016 四、油析 017 五、粒子聚结 018 六、结垢现象 019 七、工业结晶放大 019 第五节　技术展望 020 一、结晶工艺连续化 020 二、结晶过程绿色化 021 三、结晶设备智能化 022 参考文献 023 第二章 药物固体形态的发现与评价 027 第一节　固体形态概念 028 一、多晶型 028 二、多组分晶体 032 第二节　固体形态筛选 034 一、计算机辅助方法 034 二、实验筛选方法 037 第三节　药物晶型分析 041 一、定性表征手段 042 二、定量分析方法 045 第四节　药物固体形态评价 050 一、药物固体形态的稳定性 050 二、药物晶型生物利用度 052 三、其他临床应用药物晶型要求 053 参考文献 053 第三章 结晶成核与晶体产品晶型控制 057 第一节　介稳区与诱导期 058 一、介稳区 058 二、诱导期 060 第二节　结晶成核理论 060 一、经典成核理论 060 二、非经典成核理论 064 第三节　多晶型稳定性与晶型转化机理 067 一、多晶型稳定性 067 二、晶型转化机理 069 第四节　晶型控制方法 071 一、基于结晶过程参数的控制策略 071 二、添加晶种策略 073 三、添加剂策略 075 四、模板剂策略 076 五、超声辅助晶型控制策略 077 参考文献 078 第四章 晶体生长与晶习调控 083 第一节　晶体生长理论 084 第二节　晶体生长动力学 085 第三节　晶习预测模拟 089 第四节　晶习调控方法 093 一、溶剂调控方法 094 二、晶种调控方法 096 三、添加剂调控方法 098 四、相转化调控方法 101 五、物理场调控方法 103 参考文献 107 第五章 球形晶体的理性设计与可控制备 111 第一节　球形晶体形成机理 112 一、球形聚结 112 二、球形生长 117 三、油析聚结 120 第二节　球形结晶技术 123 一、等电点结晶球形聚结技术 124 二、两步油析球形聚结技术 126 三、油析球形共聚技术 129 第三节　球形晶体的抗结块研究 131 一、结块现象及原因 131 二、晶体结块研究 132 参考文献 133 第六章 工业结晶过程分析与控制 139 第一节　工业结晶过程分析技术概述 140 第二节　工业结晶过程分析技术分类 141 一、基于溶液信息的过程分析技术 141 二、基于固体信息的过程分析技术 143 三、基于溶液和固体信息联用的过程分析技术 144 第三节　基于模型的反馈控制策略在工业结晶过程中的应用 146 一、粒度分布优化 148 二、纯度控制 151 第四节　基于无模型的反馈控制策略在工业结晶过程中的应用 154 一、晶型控制 156 二、纯度控制 159 三、晶习控制 160 四、粒度分布控制 162 参考文献 163 第七章 工业结晶的操作和装置 167 第一节　间歇结晶过程与连续结晶过程操作 168 一、间歇结晶过程操作 168 二、连续结晶过程操作 169 三、应用案例 170 第二节　溶液结晶装置 173 一、通用结晶器分类 173 二、结晶器的设计 175 三、计算流体力学技术在工业结晶器设计中的应用 177 四、结晶器设计案例 181 第三节　熔融结晶装置 184 一、熔融结晶分类 184 二、熔融结晶器 185 三、结晶器设计案例 188 参考文献 189 第八章 抗生素等大宗原料药精制结晶技术 191 第一节　青霉素类抗生素精制结晶技术 193 一、青霉素G盐 194 二、6-APA 201 三、7-ADCA 210 四、氯唑西林钠 214 五、普鲁卡因青霉素 216 六、青霉素V钾 218 第二节　头孢类抗生素精制结晶技术 222 一、头孢唑林钠 222 二、头孢噻肟钠 227 三、头孢曲松钠 230 四、头孢氨苄 233 五、其他头孢类抗生素 238 第三节　其他抗生素精制结晶技术 241 一、红霉素 241 二、大观霉素 242 三、磷霉素氨丁三醇 244 第四节　其他大宗原料药精制结晶技术 245 一、布洛芬 245 二、地塞米松磷酸钠 249 参考文献 253 第九章 特色原料药精制结晶技术 255 第一节　硫酸氢氯吡格雷精制结晶技术 256 一、硫酸氢氯吡格雷简介 256 二、硫酸氢氯吡格雷晶型转化与制备 257 三、Ⅰ晶型硫酸氢氯吡格雷球形结晶技术 261 第二节　他汀类降脂药精制结晶技术 265 一、阿托伐他汀钙 265 二、普伐他汀钠 269 三、洛伐他汀 272 第三节　沙坦类降压药精制结晶技术 275 一、缬沙坦 275 二、氯沙坦钾 279 三、厄贝沙坦 282 第四节　精神病类用药精制结晶技术 284 一、阿立哌唑 284 二、盐酸帕罗西汀 288 三、盐酸多奈哌齐 292 第五节　抗肿瘤等其他类化学药精制结晶技术 295 一、二甲胺含笑内酯富马酸盐 295 二、卡维地洛磷酸二氢盐 298 参考文献 300 第十章 维生素、氨基酸等精细化学品精制结晶技术 303 第一节　维生素类化学品精制结晶技术 304 一、维生素C 305 二、维生素B族 308 三、其他维生素 319 第二节　氨基酸产品精制结晶技术 320 一、蛋氨酸 320 二、苏氨酸 325 三、其他氨基酸 329 第三节　农用和兽用化学品精制结晶技术 330 一、吡唑醚菌酯 331 二、硝磺草酮 334 三、其他农用和兽用化学品 336 参考文献 337 第十一章 功能糖、盐及日用化学品精制结晶技术 339 第一节　木糖醇精制结晶技术 341 一、木糖醇简介 341 二、木糖醇的结晶精制 342 三、新型结晶装置的应用开发 343 四、计算机辅助控制系统的研究开发 345 第二节　球形氯化钠精制结晶技术 350 一、氯化钠简介 350 二、氯化钠成球过程的机理研究 351 三、氯化钠成球技术开发与优化 355 四、氯化钠结块过程模拟 357 第三节　日用化学品精制结晶技术 361 一、过碳酸钠 361 二、过一硫酸氢钾复合盐 367 三、柠檬酸钙 371 参考文献 378 附录 380 附录A　部分化学品溶解度数据 380 青霉素V钾在水-正丁醇混合溶剂中的摩尔分数溶解度 380 6APA的溶解度 381 地红霉素在纯溶剂中的摩尔分数溶解度 381 阿莫西林在纯水中的溶解度 382 头孢氨苄-水合物在磷酸-水体系下的溶解度 382 头孢克肟在纯溶剂中的摩尔分数溶解度 382 头孢他啶在混合溶剂中的摩尔分数溶解度 383 头孢克洛在纯溶剂中的摩尔分数溶解度 383 头孢哌酮钠在二元丙酮+水溶剂中的摩尔分数溶解度 384 头孢曲松钠在水-丙酮体系中的质量溶解度 384 头孢唑啉钠在纯溶剂中的摩尔分数溶解度 386 头孢替唑酸在纯溶剂中的摩尔分数溶解度 387 头孢噻肟钠在纯溶剂中的摩尔分数溶解度 387 磷霉素氨丁三醇在溶剂中的质量溶解度 388 盐酸大观霉素在水-丙酮混合溶剂中的摩尔分数溶解度 388 布洛芬在不同溶剂中的溶解度 389 地塞米松磷酸钠在不同溶剂中的摩尔分数溶解度 389 硫酸氢氯吡格雷在不同溶剂中的摩尔分数溶解度 389 阿托伐他汀钙在甲醇-水混合溶剂体系中的溶解度 391 普伐他汀钠在不同纯溶剂中的摩尔分数溶解度 391 洛伐他汀在纯溶剂中的摩尔分数溶解度 392 盐酸帕罗西汀在纯溶剂中的摩尔分数溶解度 393 盐酸多奈哌齐在混合溶剂中的摩尔分数溶解度 394 阿立哌唑在纯溶剂中的摩尔分数溶解度 395 缬沙坦在乙酸乙酯+己烷混合溶剂中的摩尔分数溶解度 395 厄贝沙坦在纯溶剂中的摩尔分数溶解度 396 维生素C钠盐在纯溶剂中的溶解度 397 硝酸硫胺在乙醇-水体系中的摩尔分数溶解度 397 盐酸硫胺在混合溶剂中的摩尔分数溶解度 398 核黄素在盐酸中的质量溶解度 399 D-泛酸钙在甲醇-水混合体系中的质量溶解度 400 盐酸吡哆醇在混合溶剂中的摩尔分数溶解度 400 甲钴胺在不同pH介质下的溶解度 401 DL-蛋氨酸在二元溶剂中的摩尔分数溶解度 402 L-氨基丙酸在水中的摩尔分数溶解度 402 吡唑醚菌酯在纯溶剂中摩尔分数溶解度 403 阿维菌素在乙醇-水混合溶剂中的摩尔分数溶解度 404 氟尼辛葡甲胺在乙醇中的质量溶解度 404 氟苯尼考在二元混合溶剂中的摩尔分数溶解度 404 木糖醇在水中的摩尔分数溶解度 405 氯化钠在水-甲醇混合溶剂中的摩尔分数溶解度 406 氯化钾在水中的质量溶解度 406 过碳酸钠在水中的质量溶解度 406 柠檬酸钙在水中的摩尔分数溶解度 407 附录B　部分化学品晶体结构数据 407 依帕司他-二甲双胍 407 青霉素V钾 408 阿莫西林钠 408 头孢他啶 409 7-ADCA 409 氯唑西林钠 410 盐酸大观霉素 410 布洛芬 410 地塞米松磷酸钠 411 洛伐他汀 411 盐酸帕罗西汀 412 阿立哌唑 412 缬沙坦 413 氯沙坦钾 414 厄贝沙坦 414 维生素C 415 硝酸硫胺 415 D-泛酸钙 416 DL-蛋氨酸 417 苏氨酸 417 L-氨基丙酸 418 L-异亮氨酸 418 吡唑醚菌酯 418 烟嘧磺隆 419 氟尼辛 420 索引 421