生物信息学（第3版）

本教材以生物信息学的理论方法为基础，突出生物信息学在生物医学组学大数据下的实际应用，同时有适当的精准医学知识的拓展。本教材注重理论联系实际，做到体系简洁，结构合理，力求满足应用型人才培养的需求。本教材共分为十五章。第一章绪论，重在陈述大数据时代下的生物信息学内涵，以及生物信息学在精准医学发展中的重要作用。第二章至第四章以生物信息学基础知识与基础资源为主，包含生物医学信息学基础资源、序列比对、高通量测序技术。第五章至第十四章以组学系统为索引，包括基因组、表观组、转录组、调控组、蛋白质组、功能组、通路组、互作组、药物基因组，重点突出不同组学数据的生物信息学分析理论基础、相关数据资源及实践操作方法。

国家二级教授，国务院特殊津贴获得者，“龙江学者”特聘教授，北京“百千万人才工程”入选者，省教学名师，省领军人才梯队带头人，省生物医学工程学(生物信息学)一级重点学科带头人，省优秀中青年专家，五洲女子科技奖获得者，中国细胞生物学会功能基因组信息学与系统生物学专业委员会会长，中国运筹学会计算系统生物学分会副理事长，科技部重点研发项目评审专家，全国高等学校临床医学专业八年制规划教《生物信息学》主编。

绪论 / 1 第一节 生物信息学的发展历程 / 1 第二节 生物信息学的研究方法及应用 / 3 一、 生物信息学研究方法 / 3 二、 生物信息学在生命科学中的应用 / 4 第三节 大数据与大健康时代的生物信息学 / 5 一、 多组学大数据的产生与生物信息学 / 5 二、 大数据和精准医学时代的生物信息学 / 8 三、 面向大健康时代的生物信息学/ 9 第一篇 生物信息学基础 第一章 生物序列资源 / 12 第一节 引言 / 12 第二节 NCBI 数据库与数据资源 / 13 一、 NCBI 数据库资源概述 / 13 二、 NCBI 中的重要基础数据库介绍/ 14 第三节 UCSC 基因组浏览器与数据资源 / 18 一、 UCSC 概述 / 18 二、 UCSC 基因组浏览器 / 19 三、 UCSC 中的数据资源和常用工具 / 22 第四节 ENSEMBL 数据资源和工具 / 24 一、 ENSEMBL 数据库概况 / 24 二、 ENSEMBL 参考基因组资源 / 24 第五节 重要的生物医学数据库 / 27 一、 千人基因组数据资源 / 28 二、 ENCODE 数据库与数据资源 / 30 三、 TCGA 泛癌数据库与数据资源 / 31 第二章 序列比对 / 35 第一节 引言 / 35 一、 序列比对的作用 / 35 二、 同源、相似与距离 / 36 三、 替换计分矩阵 / 38 四、 实现比对的基本算法：动态规划法 / 40 第二节 全局比对与局部比对 / 43 一、 双序列全局比对与Needleman - Wunsch 算法 / 43 二、 双序列局部比对与Smith - Waterman 算法 / 44 三、 多序列比对原理 / 45 四、 比对的统计显著性 / 48 第三节 改进时间与空间效率的比对方法 / 48 一、 双序列比对 / 48 二、 多序列比对 / 49 三、 PRANK 比对 / 49 第四节 数据库搜索 / 49 一、 经典BLAST / 49 二、 衍生BLAST / 51 三、 BLAT / 52 四、 数据库搜索统计显著性 / 53 第五节 RNA 序列比对 / 54 一、 Sankoff 算法 / 54 二、 基于Sankoff 算法的简化比对软件 / 54 第六节 RNA 序列搜索 / 55 一、 RNA 序列数据库 / 55 二、 Infernal 软件 / 56 第七节 特殊类型比对简介 / 58 一、 Glocal 比对 / 58 二、 全基因组双序列比对 / 58 三、 全基因组多序列比对 / 58 四、 比对测序的reads 到基因组 / 60 第三章 序列特征分析 / 63 第一节 引言 / 63 第二节 DNA 序列特征分析 / 64 一、 DNA 序列的基本信息 / 65 二、 DNA 序列的特征信息 / 66 三、 基因组结构注释分析 / 67 第三节 蛋白质序列特征分析 / 70 一、 蛋白质序列的基本信息分析 / 70 二、 蛋白质序列的特征信息分析 / 73 三、 蛋白质序列的功能信息分析 / 75 第四节 RNA 序列与结构特征分析 / 77 一、 RNA 的序列特征 / 77 二、 RNA 的结构特征 / 77 三、 RNA 二级结构预测方法 / 79 四、 RNA 结构预测的在线资源与软件 / 82 第四章 分子进化分析 / 86 第一节 引言 / 86 第二节 系统发生分析与重建 / 86 一、 核苷酸置换模型及氨基酸置换模型 / 86 二、 系统发生树的基本概念及搜索方法 / 90 三、 分子钟假说 / 93 第三节 核苷酸和蛋白质的适应性进化 / 94 一、 中性与近中性理论 / 94 二、 微观适应性进化的检验方法 / 94 三、 宏观适应性进化的检验方法 / 96 四、 适应性进化基因 / 98 第四节 分子进化与生物信息学 / 99 一、 基因组进化概述 / 99 二、 病毒基因组进化 / 100 三、 原核生物基因组比较 / 100 四、 蛋白质互作网络进化 / 102 五、 代谢网络进化分析 / 103 六、 肿瘤细胞微进化 / 105 第五节 应用实例：慢性淋巴细胞白血病突变进化研究 / 107 第二篇 功能基因组信息学 第五章 新一代测序技术 / 112 第一节 引言 / 112 第二节 新一代测序技术概述 / 112 一、 新一代测序技术基本概念 / 112 二、 新一代测序技术常见测序仪及工作流程 / 113 三、 新一代测序数据存储、处理与分析 / 118 四、 新一代测序短片段比对 / 119 第三节 DNA 测序技术及应用 / 121 一、 全基因组测序与外显子组测序/ 121 二、 DNA 测序数据分析方法 / 121 三、 DNA 测序应用 / 129 第四节 RNA 测序技术与数据分析 / 130 一、 RNA 测序技术流程 / 130 二、 RNA-seq 数据分析 / 131 三、 RNA-seq 的应用 / 131 第五节 ChIP-seq 技术与应用 / 137 一、 ChIP-seq 技术原理 / 137 二、 ChIP-seq 数据的处理方法 / 137 三、 ChIP-seq 技术应用 / 140 第六节 单细胞测序技术与应用 / 142 一、 单细胞测序技术流程 / 142 二、 单细胞测序数据分析 / 149 三、 单细胞测序数据库 / 155 四、 单细胞测序技术应用 / 156 第七节 宏基因组测序及分析技术 / 158 一、 宏基因组概述 / 158 二、 获取微生物基因组的策略和方法 / 159 三、 宏基因组拼接质量评估 / 163 四、 宏基因组研究的常用工具 / 163 第六章 转录组数据分析 / 166 第一节 引言 / 166 一、 概述 / 166 二、 基因表达测定原理 / 166 三、 基因表达测定的应用 / 169 第二节 基因表达测定平台与数据库 / 170 一、 基因表达测定平台介绍 / 170 二、 Microarray 技术与RNA-seq 技术的比较 / 172 三、 基因表达数据库 / 172 第三节 数据预处理与差异表达分析 / 173 一、 基因芯片与RNA-seq 数据预处理 / 173 二、 差异表达分析基本原理与方法/ 183 三、 差异表达分析应用 / 185 第四节 聚类分析与分类分析 / 190 一、 聚类分析中的距离（相似性）尺度函数 / 190 二、 聚类分析中的聚类算法 / 192 三、 分类分析 / 196 四、 分类模型的分类效能评价 / 200 第五节 基因表达谱数据分析软件 / 201 一、 基因表达谱数据分析软件简介/ 201 二、 R 语言和Bioconductor / 201 三、 差异表达分析软件 / 202 四、 聚类分析软件介绍 / 204 第七章 转录调控的信息学分析 / 211 第一节 引言 / 211 第二节 转录因子结合模体分析 / 211 一、 转录因子结合模体表示方法 / 211 二、 转录因子结合模体数据库资源/ 213 三、 基于已知模体的转录因子结合位点预测 / 214 四、 转录因子结合模体从头发现 / 215 第三节 转录因子ChIP-seq 数据分析 / 218 一、 转录因子ChIP-seq 技术原理及数据库/ 218 二、 转录因子ChIP-seq 数据质量控制 / 220 三、 转录因子ChIP-seq 数据分析要点 / 222 第八章 表观遗传组数据分析 / 226 第一节 引言 / 226 第二节 DNA 甲基化组学数据分析 / 226 一、 DNA 甲基化修饰概述 / 226 二、 DNA 甲基化组学数据类型 / 228 三、 WGBS 数据分析要点及工具 / 229 第三节 组蛋白修饰组学数据分析 / 233 一、 组蛋白修饰概述 / 233 二、 组蛋白修饰组学数据类型 / 235 三、 组蛋白修饰ChIP-seq 数据分析要点及工具 / 235 第四节 染色质可及性组学数据分析 / 239 一、 染色质可及性概述 / 239 二、 染色质可及性组学数据类型 / 239 第五节 三维基因组学数据分析 / 240 一、 三维基因组概述 / 240 二、 三维基因组学数据类型 / 241 三、 三维基因组学数据分析要点及工具 / 242 第九章 蛋白质组与蛋白质结构分析 / 246 第一节 引言 / 246 第二节 蛋白质组鉴定 / 247 一、 蛋白质、氨基酸和肽段 / 248 二、 分离技术 / 250 三、 肽段酶解 / 251 四、 质谱分析技术 / 252 五、 基于质谱数据的蛋白质鉴定 / 254 第三节 表达蛋白质组学 / 258 一、 基于图像的蛋白质组定量分析技术 / 259 二、 基于标记的蛋白质组定量分析技术 / 260 第四节 结构蛋白质组学 / 262 一、 蛋白质结构与功能概述 / 264 二、 蛋白质结构和结构分类数据库/ 265 三、 蛋白质二级结构预测方法 / 267 四、 蛋白质三级结构预测方法 / 269 第五节 功能蛋白质组学 / 272 一、 蛋白质相互作用组学 / 272 二、 修饰蛋白质组学 / 274 三、 蛋白基因组学 / 275 第十章 生物分子网络分析 / 278 第一节 引言 / 278 第二节 生物网络与通路概述 / 278 一、 网络与通路的基本概念 / 278 二、 生物网络与通路类型 / 280 三、 生物网络与通路数据资源 / 282 第三节 生物网络分析 / 287 一、 网络的拓扑属性 / 287 二、 无标度网络 / 289 三、 生物网络的模块与模序 / 291 四、 生物网络的动态性 / 293 五、 生物网络分析软件 / 294 第四节 生物网络的重构和应用 / 297 一、 生物网络重构的一般方法 / 297 二、 基因表达与调控网络的重构和应用 / 298 三、 转录调控网络的重构和应用 / 299 四、 蛋白质互作网络的重构和应用/ 301 五、 代谢网络重构和应用 / 302 六、 信号转导网络的重构和应用 / 302 第十一章 基因注释与功能分析 / 305 第一节 引言 / 305 第二节 基因注释数据库 / 305 一、 基因本体论数据库 / 305 二、 KEGG 通路数据库 / 310 第三节 基因集富集分析 / 317 一、 富集分析算法 / 317 二、 常用富集分析软件 / 318 三、 富集分析应用实例 / 318 第四节 基因功能预测 / 321 一、 基因功能预测算法 / 321 二、 常用基因功能预测软件 / 326 第十二章 分子生物通路数据分析/ 329 第一节 引言 / 329 第二节 分子生物通路数据库 / 330 一、 KEGG 通路数据库 / 330 二、 Reactome 数据库 / 337 三、 PathBank 数据库 / 348 四、 其他数据资源 / 351 第三节 分子生物通路分析软件 / 352 一、 生物通路富集分析算法原理 / 352 二、 clusterProfiler 实现通路富集分析 / 352 三、 DAVID 实现通路富集分析 / 357 四、 GSEA 实现通路富集分析 / 363 第四节 分子生物通路网络可视化软件 / 367 一、 KEGG Mapper / 368 二、 Pathview / 373 三、 PathVisio / 377 四、 PathwayMapper / 381 第三篇 生物信息学与人类复杂疾病 第十三章 疾病基因组分析原理与方法 / 386 第一节 引言 / 386 第二节 孟德尔疾病致病基因的外显子组测序研究 / 387 一、 孟德尔疾病的基因组特征 / 387 二、 研究设计与基本流程 / 387 三、 变异位点检测 / 388 四、 致病突变连锁分析 / 390 五、 位点注释和过滤优选分析 / 391 六、 非同义突变有害性评估与分析结果解读 / 393 七、 分析软件和工具 / 395 第三节 复杂疾病易感基因的全基因组关联研究 / 398 一、 复杂疾病的基因组特征 / 398 二、 基本概念与原理 / 399 三、 常见变异分析原理与方法 / 405 四、 罕见变异分析原理与方法 / 411 五、 非编码位点表达调控功能评估/ 413 六、 分析软件和工具 / 414 第四节 肿瘤驱动基因的体细胞突变分析 / 421 一、 肿瘤的基因组特征 / 421 二、 研究设计与原理 / 422 三、 肿瘤驱动突变预测 / 422 四、 肿瘤驱动基因统计检测 / 423 五、 分析软件和工具 / 424 第五节 疾病基因组相关的公共资源库 / 426 一、 孟德尔遗传疾病致病突变数据库 / 426 二、 复杂疾病关联位点数据库 / 427 三、 肿瘤体细胞突变数据库 / 428 第十四章 非编码RNA 与复杂疾病 / 431 第一节 引言 / 431 第二节 非编码RNA 与其靶基因 / 432 一、 ncRNA 类别及调控机制 / 432 二、 基于测序数据识别新的ncRNA / 434 三、 ncRNA 靶基因的系统识别和功能预测 / 436 四、 ncRNA 相关数据资源 / 440 第三节 非编码RNA 表达异常与重大疾病 / 444 一、 疾病相关ncRNA 的识别 / 444 二、 差异表达ncRNA 与复杂疾病 / 445 三、 异常表达ncRNA 具有疾病标记物潜能 / 447 四、 非编码RNA 异常表达的调控机制剖析 / 451 第四节 非编码RNA 调控异常与复杂疾病 / 453 一、 计算识别复杂疾病中ncRNA 参与的调控关系 / 453 二、 复杂疾病中ncRNA 参与的ceRNA 调控关系 / 454 三、 复杂疾病中多态干扰ncRNA 参与的调控关系 / 455 四、 ncRNA 介导转录与转录后调控机制 / 456 五、 ncRNA 间的协同调控机制 / 457第五节 复杂疾病非编码RNA 的计算识别 / 458 第十五章 药物生物信息学 / 461 第一节 引言 / 461 第二节 药物靶标的信息学识别 / 461 一、 药物靶标概述 / 461 二、 药物靶标数据资源 / 462 三、 药物靶标识别的信息学技术 / 464 四、 小分子药物的性质及其虚拟筛选 / 466 第三节 药物基因组学及其临床研究策略 / 471 一、 药物基因组学的概念和研究目的 / 471 二、 药物基因组生物标志物的发现与验证 / 472 三、 药物基因组与新药开发 / 474 第四节 药物基因组相关生物信息资源 / 476 一、 药物基因组数据库 / 476 二、 生物芯片与药物基因组学研究/ 478 第五节 基于药物基因组的个体化药物治疗 / 479 一、 肿瘤靶向药物的个体化治疗 / 479 二、 基于药物基因组的药物不良反应预测 / 481 三、 基于药物基因组的用药剂量预测 / 482 第十六章 生物信息学与精准医学/ 485 第一节 引言 / 485 第二节 生物信息学与医学信息学融合 / 486 一、 生物信息学与医学信息学的差异 / 486 二、 生物信息与医学信息的融合 / 487 三、 疾病相关深度表型挖掘与精准医学 / 487 第三节 生物信息学与生物医学大数据 / 489 一、 第四科学研究范式与数据驱动生物医学 / 489 二、 多组学、跨尺度数据与数字医学 / 490 三、 生物医学数据共享与隐私 / 490 第四节 生物信息学与转化医学、精准医学 / 492 一、 P4 医学、精准医学与转化信息学 / 492 二、 基因组医学信息学与系统医学建模 / 493 三、 智能健康管理与生物信息学 / 494 附录 参考网址 / 497 推荐阅读 / 498 中英文名词对照索引 / 500