临床试验的统计学设计、监查和分析——原则与方法(第2版)

编辑推荐 《临床试验的统计学设计、监查和分析——原则与方法》（第2版）着重探讨了临床试验的生物统计学内容。 本书的内容建立在作者过去20年为公共卫生和临床医学生、住院医师以及研究人员所教授的课程基础上，详细阐述了临床试验中生物统计学如何与多种基本科学原理和统计学方法相结合。本书首先介绍了临床试验中的伦理和安全性基本原则、试验设计核心概念、样本量和把握度计算的原则和方法，以及协方差分析和分层分析。随后详细说明了两阶段II期肿瘤临床试验至III期成组序贯试验的序贯设计和方法，包括安全性、无效性和有效性监查。作者进一步讨论了样本量重新估计、适应性成组序贯设计、II/III期无缝设计，以及具有预测性生物标志物的试验设计。此外，本书还涵盖了多重检验方法的应用、估计目标和伴发事件的概念，以及不同的缺失数据处理方法。书中还描述了如何使用适当的多重插补来分析不完整数据。 本书从临床试验的学术研究、商业开发和公共卫生角度出发，旨在为学生和从业者提供一个多学科的视角，帮助他们理解设计、监查和分析各种类型试验的概念和技术。本书适于（生物）统计学、流行病学、医学、药学以及其他公共卫生领域的学生和研究人员阅读参考。

本书详细阐述了临床试验中生物统计学如何与多种基本科学原理和统计方法相结合。首先介绍了临床试验中的伦理和安全性基本原则、试验设计核心概念、样本量和把握度计算的原则和方法，以及协方差分析和分层分析。随后详细说明了两阶段Ⅱ期肿瘤临床试验至Ⅲ期成组序贯试验的序贯设计和方法，包括安全性、无效性和有效性监测。作者进一步讨论了样本量重新估计、适应性成组序贯设计、Ⅱ/Ⅲ期无缝设计，以及具有预测性生物标志物的试验设计。此外，本书还涵盖了多重检验方法的应用、估计目标和伴发事件的概念，以及不同的缺失数据处理方法。书中还描述了如何使用适当的多重插补来分析不完整数据。

1 概述 1
1.1 什么是临床试验 1
1.2 良好实验的要求 2
1.2.1 以一个古老的故事作为示例 2
1.2.2 临床试验的基本步骤 3
1.2.3 临床试验方案的基本组成部分 4
1.2.4 对设计良好的研究的界定和方案评价指南 4
1.3 伦理和安全第一 6
1.3.1 《纽伦堡法典》（1947）和《赫尔辛基宣言》（1964） 7
1.3.2 《贝尔蒙特报告》（1976） 7
1.3.3 知情同意 7
1.3.4 讨论 8
1.4 临床试验的分类 8
1.4.1 按医疗干预划分 8
1.4.2 按疾病或治疗领域划分 9
1.4.3 以药物研发阶段作为试验阶段划分 9
1.4.4 按疾病存在（治疗性试验）或不存在（预防性试验）划分 12
1.4.5 按设计特征划分 12
1.4.6 按假设和统计推断划分 13
1.5 临床试验中的多学科团队合作 13
附录 1.1 知情同意的要素 13
作业 1.1 15
作业 1.2 18
作业 1.3 18
参考文献 18
2 统计设计的概念和方法 20
2.1 外部真实性 20
2.2 内部真实性 22
2.3 可重复性 23
2.4 向均值回归现象和同期对照组的重要性 23
2.4.1 向均值回归——定义和示例 24
2.4.2 向均值回归作为偏倚的影响 24
2.5 随机样本和样本随机化 26
2.5.1 什么是随机化 27
2.5.2 为什么要随机化 27
2.5.3 随机化和设盲的逻辑 27
2.5.4 随机化过程 28
2.6 随机化方法 28
2.6.1 完全随机化设计 28
2.6.2 区组随机化 29
2.6.3 分层随机化 29
2.7 最小化法 29
2.8 患者人口统计学和基线特征表 31
作业 2.1 33
作业 2.2 33
作业 2.3 33
作业 2.4 33
参考文献 35
3 试验设计的统计学效率和交叉设计 37
3.1 试验设计的统计学效率 37
3.2 交叉设计 38
3.3 2×2 交叉设计的分析 39
附录 3.1 等方差假设下 1 ∶ 1 分配的统计学效率 41
附录 3.2 方差不等时的最优分配方式 42
附录 3.3 针对反应人数的优化 43
作业 3.1 44
作业 3.2 44
作业 3.3 44
作业 3.4 44
参考文献 45
4 样本量和把握度计算 46
4.1 基础知识和一般公式 46
4.2 连续型结局均值的比较 48
4.3 二分类结局百分率的比较 51
4.4 时间 - 事件（生存）终点的比较 53
4.4.1 结局事件 53
4.4.2 包括和不包括删失的指数分布模型 53
4.4.3 Weibull 分布下的 log-rank 检验 56
4.4.4 比例风险模型下的 log-rank 检验 56
4.5 整群（或相关）样本 57
4.6 非劣效性或等效性检验的样本量估计 59
4.7 采用 Wilcoxon-Mann-Whitney 检验进行等级终点的比较 63
4.8 调整样本量 64
4.8.1 针对失访的调整 64
4.8.2 针对受试者不依从研究干预的调整 65
4.8.3 针对失访和受试者不依从研究干预的调整 65
4.8.4 针对多重检验的调整 65
4.9 通过模拟或 Bootstrap 计算样本量 66
附录 4.1 2×2 交叉设计的样本量 66
附录 4.2 生存数据分析概要 67
附录 4.3 指数分布模型 68
附录 4.4 包含独立删失的情况 69
附录 4.5 指数模型下包含删失的最大似然估计 70
附录 4.6 通过 SAS 的 POWER 过程计算 log-rank 检验的样本量和把握度 71
作业 4.1 71
作业 4.2 72
作业 4.3 72
作业 4.4 72
作业 4.5 73
作业 4.6 73
作业 4.7 73
作业 4.8 74
参考文献 76
5 协方差分析与分层分析 77
5.1 数据分析原则 77
5.2 连续型结局变量——ANOVA 和 ANCOVA 78
5.2.1 等斜率检验 79
5.2.2 等斜率 ANCOVA 模型 80
5.2.3 使用 SAS 进行 ANCOVA 分析 81
5.3 通过协变量减小方差 82
5.4 分层分析 83
5.5 logistic 回归分析 85
5.5.1 二分类结局变量和 logistic 回归 85
5.5.2 有序多分类结局变量和累积 logit 模型 86
附录 5.1 每周平均疼痛评分（WAPS）数据 90
附录 5.2 瑞德西韦用于治疗 COVID-19 患者（6 级量表数据） 92
附录 5.3 使用 SAS 程序对附录 5.2 的数据进行 logistic 回归分析 105
作业 5.1 107
作业 5.2 107
作业 5.3 108
参考文献 109
6 生存数据的回归分析 110
6.1 未校正处理效应的 Kaplan-Meier 估计与 log-rank 检验 110
6.2 Cox 回归分析和比例风险模型 111
6.3 回归系数的解释 113
6.4 基于偏似然的回归系数的推论 113
6.4.1 偏似然函数 113
6.4.2 log-rank 检验和分层 Cox 回归模型 115
6.5 基线累积风险估计和生存函数估计 115
6.6 模型诊断的残差 116
6.6.1 鞅残差 116
6.6.2 伪观察值和伪残差 117
6.7 非比例风险的方法 118
6.7.1 加权 log-rank 检验 G（ρ，γ）不同组合中的最大值 118
6.7.2 加权 Cox 回归的平均风险比 119
6.7.3 使用伪观察的 GEE 估计限制平均生存时间（RMST） 121
附录 6.1 数据集 sorafos 123
附录 6.2 使用 SAS PROC LIFETEST 绘制 Kaplan-Meier 图 124
附录 6.3 使用 SAS PROC LIFETEST 绘制 log（-logS（t））对 log（t）的图 124
附录 6.4 将 SAS 数据集导出到 R 124
附录 6.5 使用 R 程序进行 log-rank 检验以及绘制 Kaplan-Meier 图 125
附录 6.6 在 R 包中用 coxph 做 Cox 回归分析，用 cox.zph 做比例风险检查 125
附录 6.7 使用 SAS PROC PHREG 进行分层 Cox 回归分析 126
附录 6.8 使用 SAS PROC PHREG 的绘图和检验功能进行残差分析 126
附录 6.9 使用 R 中的 coxphw 进行非比例风险（NPH）的加权 Cox 回归 128
附录 6.10 使用 R 中的 coxphw 进行多于一个处理组协变量（存在非比例风险）的加权 Cox 回归 129
附录 6.11 使用 biofeedback 数据集和 R 中的 survRM2 通过 IPCW 方法对非比例风险（NPH）数据进行 RMST 分析 131
附录 6.12 使用 SAS PROC RMSTreg 对非比例风险 (NPH) 数据进行 RMST分析 132
作业 6.1 132
作业 6.2 132
作业 6.3 133
作业 6.4 133
作业 6.5 133
作业 6.6 133
作业 6.7 133
作业 6.8 133
作业 6.9 133
作业 6.10 134
参考文献 134
7 序贯设计和方法——第一部分：预期样本量和二阶段Ⅱ期肿瘤临床试验 137
7.1 最大样本量和预期样本量 137
7.2 Ⅱ期肿瘤临床试验中的单阶段设计和二阶段设计 138
7.2.1 概述 138
7.2.2 复习二项分布并使用 R 程序进行单样本情形下的样本量估计 139
7.2.3 二阶段设计的例子 140
7.3 Simon 二阶段设计 142
7.3.1 最优化设计 142
7.3.2 极大极小设计 143
7.4 讨论 143
7.4.1 软件 143
7.4.2 p 值 143
7.4.3 其他问题 144
作业 7.1 144
作业 7.2 144
作业 7.3 145
作业 7.4 145
作业 7.5 145
参考文献 146
8 序贯设计和方法——第二部分：对安全性和治疗无效的监测 147
8.1 安全性监测 147
8.1.1 不良事件 147
8.1.2 监测严重不良事件的贝叶斯方法 149
8.1.3 Beta 二项分布模型 149
8.1.4 Beta 分布形状参数（a，b）的推导 152
8.1.5 讨论 153
8.1.6 采用 Gamma-Poisson 分布监测罕见的严重事件 153
8.2 采用条件概率进行无效性监测 155
8.2.1 二阶段监测的流程 156
8.2.2 讨论 158
附录 8.1 采用 A 方法求解先验分布 beta（a，b）参数的 R 程序 158
附录 8.2 采用 B 方法求解先验分布 beta（a，b）参数的 R 程序 159
附录 8.3 关于二阶段监测过程的注释 160
作业 8.1 161
作业 8.2 162
参考文献 162
9 序贯设计和方法——第三部分：经典成组序贯试验 164
9.1 关于试验监查的监管要求和管理考量 164
9.2 统计方法 166
9.2.1 基本原理 166
9.2.2 间隔相同的成组序贯设计边界值 167
9.2.3 第一类错误消耗 / 使用函数方法 169
9.2.4 类 Pocock、类 OBF 和其他类型的连续性边界值 171
9.3 把握度、信息量和漂移参数 173
9.4 试验终止时的 p 值 175
9.5 处理效应估计 176
附录 9.1 计算第二次（终点）分析边界值的 R 程序 qfind 177
附录 9.2 关于独立增量偏加和过程的进一步解析 178
附录 9.3 信息时间 / 比率、最大耗时试验以及最大信息量试验 179
作业 9.1 181
作业 9.2 181
作业 9.3 181
作业 9.4 181
作业 9.5 182
作业 9.6 182
作业 9.7 182
作业 9.8 182
参考文献 182
10 监测最大信息和适应性样本量设计 185
10.1 适应性设计的概述 186
10.2 适应性样本量设计——样本量再估计（SSR） 186
10.2.1 非比较分析后进行的 SSR 187
10.2.2 比较分析后进行的 SSR 188
10.3 监测具有生存终点的研究的试验持续时间 195
10.4 经典成组序贯设计α 消耗函数方法的改进 198
10.5 适应性成组序贯方法——改变不依赖于非盲态的期中数据 199
附录 10.1 202
附录 10.2 204
附录 10.3 205
作业 10.1 207
作业 10.2 207
作业 10.3 207
作业 10.4 207
作业 10.5 207
作业 10.6 208
作业 10.7 208
参考文献 209
11 多重性问题和控制第一类错误率的方法 211
11.1 通用符号和总错误率 211
11.2 多个终点和疗效获胜标准 213
11.3 常用方法 213
11.3.1 Bonferroni 方法 213
11.3.2 Holm 方法 214
11.3.3 Hochberg 方法 214
11.3.4 Holm 方法的推广 215
11.3.5 图形链方法的更新算法 217
11.4 两个零假设族的图形链方法 218
11.5 监测成组序贯试验中的多个终点 219
附录 11.1 222
附录 11.2 222
作业 11.1 224
作业 11.2 224
作业 11.3 224
作业 11.4 225
参考文献 225
12 具有预测性生物标志物的临床试验 226
12.1 基本概念 226
12.2 无分类错误情况下的设计和假设 227
12.2.1 靶向和非靶向设计 227
12.2.2 标志物分层设计 227
12.2.3 精准医学设计 229
12.3 分层设计与精准医学设计的比较 229
12.3.1 分层设计更高效 229
12.3.2 测试生物标志物的临床效用 230
12.4 适应性富集设计 231
12.5 存在错误分类时的设计与假设 233
12.5.1 靶向设计和非靶向设计 233
12.5.2 标志物分层设计 234
12.5.3 精准医学设计 235
12.5.4 适应性富集设计 236
作业 12.1 237
作业 12.2 237
作业 12.3 237
作业 12.4 237
作业 12.5 237
参考文献 238
13 Ⅱ / Ⅲ期无缝设计——选择优胜者设计 240
13.1 试验设定、假设以及检验统计量 241
13.1.1 试验设定与假设 241
13.1.2 全局假设的检验统计量 242
13.2 把握度和样本量估计 245
13.3 对每一个剂量进行的单个假设检验 249
13.4 基于两阶段 p 值组合的检验 250
附录 13.1 Ⅱ / Ⅲ期无缝选择优胜者设计下的样本量估计 R 程序 250
作业 13.1 252
作业 13.2 252
作业 13.3 252
作业 13.4 252
作业 13.5 252
作业 13.6 253
作业 13.7 253
作业 13.8 253
参考文献 253
14 统计学显著性和 p 值 255
14.1 启发性问题 255
14.2 区分 p 值与 Neyman-Pearson 二分类决策 256
14.3 重复试验也出现“显著性”结果的概率 256
14.4 p 值和处理效应的估计 258
14.5 不同样本量的重复试验 258
14.6 p 值的分布 259
14.7 衡量零假设 H0 的证据 261
14.8 结论 263
附录 14.1 图 14.1 所用的 R 程序 264
附录 14.2 图 14.2 所用的 R 程序 264
附录 14.3 通过设置δ/σ的先验分布来模拟估计相同样本量的重复试验得到显著性结果的概率——R 程序 265
作业 14.1 265
作业 14.2 265
作业 14.3 265
参考文献 266
15 估计目标、伴发事件和缺失数据 267
15.1 研究目的与决策者 267
15.2 伴发事件与估计目标 268
15.3 缺失数据基础——模式和机制 271
15.4 缺失数据的可忽略性与不可忽略性 272
15.5 随机缺失假设下的多重填补分析 274
15.6 随机缺失假设下单调缺失模式的纵向数据分析 275
15.7 非随机缺失 - 非未来依赖型（NMAR-NFD）模型假设下使用多重填补的敏感性分析 277
15.7.1 带有均值漂移校正的 NFD 277
15.7.2 使用伴发事件类型或初始处理停用原因以及随访时间进行均值漂移校正的 NFD 形成缺失数据模式 280
15.8 其他非随机缺失模型下的敏感性分析 281
15.8.1 基于参考药物的填补方法 281
15.8.2 共享参数或随机系数依赖模型 282
附录 15.1 抽样分布推断 282
附录 15.2 似然推断 283
附录 15.3 贝叶斯推断 283
附录 15.4 完全随机缺失和随机缺失的选择模型与模式混合模型的等价性 284
附录 15.5 NFD 缺失机制——具有单调缺失数据模式的纵向数据 NMAR 子类 285
附录 15.6 选择模型下的 NFD 缺失条件（式 15A.10）与模式混合模型下的 NFD缺失条件（式 15A.12）之间的等价性 287
作业 15.1 287
作业 15.2 287
作业 15.3 288
作业 15.4 288
作业 15.5 288
作业 15.6 288
参考文献 289