药物研发基本原理 中文翻译版·第2版

本书从药物发现与开发的历程开始，为读者呈现了药物发现的经典靶点、体外筛选系统、体内筛选模型、药物化学和药代动力学研究等新药研究的基本原理和方法，同时介绍了药物临床前和临床研究过程及理论、制药企业组织机构发展趋势和知识产权保护等内容，并结合了生动的新药研发成功案例。同时，本书还介绍了高通量筛选、基于结构的药物设计、分子建模、药物分析、转化医学等对于药物发现及上市流程中至关重要的科学方法和新近技术。第2版在第1版基础上增加了“抗体药物的发现”一章，使得本书涵盖的内容拓展至生物药物领域。

第1章药物发现与开发：现代方法与原理纵览1
1.1药物发现与开发的过程9
1.2靶点选择：新药研发迈出的第一步12
1.3先导化合物的发现：新的起航16
1.4临床候选药物的发现：类药性的多方面权衡20
参考文献24
第2章药物发现的进程：从古至今35
2.1植物药时期：工业化前的药物发现35
2.2早期生物疗法：生物技术革命之前38
2.3保罗埃尔利希：现代药物发现之父40
2.4药物发现历史上的里程碑42
2.5社会与政府的影响66
2.6药物研发的未来发展74
参考文献75
第3章药物发现中的经典靶点85
3.1蛋白86
3.2酶91
3.3G蛋白偶联受体99
3.4离子通道110
3.5转运体118
3.6核受体123
3.7生物分子相互作用：蛋白/蛋白、蛋白/DNA、蛋白/RNA128
参考文献133
第4章体外筛选系统140
4.1筛选语言：关键术语141
4.2链霉亲和素与生物素147
4.3生化与细胞检测148
4.4活性筛选系统与检测方法149
4.5放射性配体检测系统150
4.6酶联免疫吸附试验153
4.7荧光分析系统155
4.8报告基因分析167
4.9生物发光共振能量转移技术170
4.10动态荧光监测系统172
4.11无标记检测系统173
4.12电生理膜片钳技术177
4.13热漂移检测179
4.14高内涵筛选181
4.15筛选方法的选择183
参考文献185
第5章药物化学193
5.1构效关系与构性关系194
5.2手性的作用197
5.3构效关系中的推拉效应199
5.4定量构效关系200
5.5药效团203
5.6建立构效关系数据库205
5.7构效关系循环212
5.8生物电子等排原理213
5.9构效关系、选择性和理化性质217
5.10“类药性”准则218
参考文献220
第6章体外ADME与体内药代动力学225
6.1吸收228
6.2分布238
6.3消除途径243
6.4体外ADME筛选方法254
6.5体内药代动力学256
6.6种属选择264
参考文献265
第7章体内测试动物模型271
7.1动物模型的来源273
7.2动物模型的有效性274
7.3动物物种的选择275
7.4模型动物的数量275
7.5经典动物模型276
7.6小结300
参考文献301
第8章安全性与毒理学研究307
8.1毒性的来源308
8.2急性和慢性毒性314
8.3细胞毒性314
8.4致癌性、基因毒性和致突变性316
8.5药物-药物相互作用318
8.6心血管安全性和毒理学研究320
8.7中枢神经系统安全性与毒理学研究325
8.8免疫系统介导的安全性问题326
8.9致畸性328
8.10体内毒性与安全性研究329
参考文献330
第9章抗体药物的发现335
9.1IgG的结构与功能336
9.2抗体药物的发现337
9.3单克隆抗体修饰345
9.4关键问题348
9.5小结349
参考文献349
第10章临床试验的基本原理353
10.1临床试验之前355
10.2Ⅰ期临床试验368
10.3Ⅱ期临床试验369
10.4Ⅲ期临床试验372
10.5Ⅳ期临床试验375
10.6自适应临床试验设计376
xii药物研发基本原理
10.7临床试验结果的大数据分析377
参考文献378
第11章转化医学与生物标志物382
11.1生物标志物的定义及其分类384
11.2生物标志物的特征与影响386
11.3生物标志物与替代终点387
11.4成像技术388
11.5生物标志物的实际应用393
11.6肿瘤生物标志物398
11.7小结402
参考文献403
第12章制药行业中的组织机构及发展趋势409
12.1制药企业的组织结构409
12.2商务部门之间的沟通交流410
12.3药物发现团队的发展循环410
12.4商业环境412
12.5合并与收购413
12.6合同研究机构417
12.7学术界的药物发现418
12.8资金筹措问题422
12.9小结424
参考文献424
第13章药物研发中的知识产权与专利427
13.1专利保护的主体428
13.2固有属性与专利性431
13.3新颖性与现有技术432
13.4创新性与现有技术433
13.5发明权435
13.6转让与所有权437
13.7专利与专利申请的分类438
13.8重叠专利的影响439
13.9专利申请439
13.10专利申请的内容442
13.11小结445
参考文献446
第14章药物研发中的案例研究447
14.1达菲（奥司他韦）：从作用机制到上市药物447
14.2组蛋白去乙酰化酶抑制剂：通过结构改造优化理化性质451
14.3HIV蛋白酶抑制剂：复杂化学结构药物的奇迹453
14.4呋喃妥因：一个令人惊奇的成功药物456
14.5特非那定vs非索非那定：代谢安全性问题458
14.6氯雷他定vs地氯雷他定：药代动力学问题460
14.7MPTP：瓶子里的帕金森病461
14.8安非他酮和哌甲酯：改变剂型以提高疗效463
14.9环氧合酶-2的选择性抑制：不恰当文字表述的影响466
14.10耐抗生素细菌和β-内酰胺酶抑制剂的开发467
14.11分子病理协会vs米利亚德基因公司：基因专利的有效性469
14.12小结471
参考文献472
附录参考答案479
索引497