生物制药工艺学 第3版

全国高等学校药学类专业规划教材是我国历史最悠久、影响力最广、发行量大的药学类专业高等教育教材，为我国药学类专业的发展与人才培养做出了重要贡献。在广泛调研第八轮教材编写及使用建议的基础上，本次修订拟根据药学学科领域的新理论、新方法、新技术，以及新出台的国家政策法规、《中国药典》等对本轮教材进行更新，注重学生实践能力的提升，培养学生的创新能力和新药研发能力。同时，将思想政治教育纳入教材，激发学生的爱国主义情怀以及敢于创新、勇攀高峰的科学精神。为了顺应“互联网+教育”需求和我社数字资源的积累，本次修订将同步进行数字化资源建设。

第一篇生物药物发酵工艺
第一章绪论2
一、生物制药的发展历程2
二、生物制药工艺的改进与创新3
三、生物制药产品的类别4
四、生物制药的工艺过程6
第二章微生物代谢产物的生物合成与调控9
第一节微生物的代谢产物9
一、初级代谢产物及其特点9
二、次级代谢产物及其特点10
三、初级代谢产物与次级代谢产物的关系13
第二节次级代谢产物的构建单位与合成途径15
一、氨基酸及其衍生物15
二、糖及氨基糖15
三、聚酮体及其衍生物17
四、甲羟戊酸及其衍生物18
五、环多醇和氨基环多醇19
六、碱基及其衍生物20
七、莽草酸及其衍生物21
八、吩嗪酮21
第三节次级代谢产物的生物合成过程23
一、构建单位的合成23
二、构建单位的连接23
三、母核合成后的修饰23
第四节次级代谢产物生物合成的调控24
一、酶合成的诱导调节25
二、反馈调节25
三、磷酸盐调节26
四、碳分解产物调节29
五、氮分解产物调节30
六、菌体生长速率的调节31
七、化学调节因子的调节32
八、控制次级代谢产物生物合成的因素33
第三章菌种选育的理论与技术35
第一节概述35
一、菌种选育的目的36
二、菌种选育的基本理论37
第二节自然选育41
一、自然选育的一般过程41
二、自然选育的操作方法41
第三节诱变育种42
一、常用的诱变剂42
二、诱变处理过程48
三、突变菌株高产基因的表达59
第四节杂交育种59
一、细菌的杂交育种60
二、放线菌的杂交育种61
三、霉菌的杂交育种62
第五节原生质体育种63
一、原生质体的制备64
二、原生质体的再生65
三、原生质体融合育种65
四、原生质体诱变育种67
五、原生质体再生育种67
第六节核糖体工程育种68
一、核糖体工程的作用机制68
二、提高代谢产物产量68
三、产生新的代谢产物69
第七节分子育种69
一、提高代谢产物产量69
二、改善代谢产物组分含量74
三、改进代谢产物生产工艺75
四、产生新的代谢产物77
第四章菌种保藏80
第一节菌种保藏的目的和管理规程80
一、菌种保藏的目的80
二、菌种保藏的管理规程80
三、菌种的生物安全性分类81
四、菌种的防护级别81
第二节菌种保藏的原理、方法及注意事项81
一、菌种保藏的原理82
二、菌种保藏的方法82
三、菌种保藏的注意事项86
第三节国内外菌种保藏机构87
第五章培养基89
第一节培养基的成分89
一、碳源89
二、氮源91
三、磷源和硫源92
四、无机离子93
五、生长因子94
六、前体94
七、诱导物95
八、促进剂和抑制剂95
九、水和氧气96
第二节培养基的种类96
一、合成培养基和复合培养基96
二、固体培养基和液体培养基97
三、孢子培养基、种子培养基、发酵培养基和补料培养基97
第三节培养基的设计、筛选与优化98
一、培养基的设计98
二、培养基的筛选与优化99
第四节影响培养基质量的因素108
一、原材料质量108
二、水质109
三、培养基的灭菌110
四、培养基的黏度110
第六章灭菌与除菌111
第一节主要的灭菌与除菌方法及原理111
一、高温灭菌111
二、过滤除菌112
三、化学消毒和灭菌113
四、其他灭菌方法113
第二节培养基和发酵设备的灭菌114
一、培养基的灭菌方法114
二、培养基灭菌的影响因素117
三、发酵罐与发酵辅助设备120
四、发酵设备的灭菌方法121
第三节空气除菌122
一、空气过滤除菌的原理122
二、空气过滤器125
三、空气过滤除菌的工艺流程126
第四节无菌检查与染菌的处理128
一、无菌检查128
二、染菌原因的分析129
三、防止染菌的要点130
四、污染杂菌的处理130
五、污染噬菌体的处理131
第七章生产种子的制备133
第一节生产种子应具备的条件与制备过程133
一、生产种子应具备的条件133
二、生产种子的制备过程133
第二节孢子的制备134
一、孢子的制备工艺134
二、孢子制备过程中的要点135
第三节种子的制备136
一、摇瓶种子的制备136
二、种子罐种子的制备136
第四节生产种子质量控制与分析137
一、影响孢子质量的因素与控制137
二、影响种子质量的因素与控制139
第五节生产种子制备实例141
第八章发酵过程与控制144
第一节概述144
一、发酵过程的复杂性144
二、发酵过程控制的必要性145
三、发酵过程控制的模式145
第二节微生物的发酵类型146
一、按投料方式分类146
二、按与氧的关系分类147
三、按发酵动力学参数的关系分类148
第三节发酵过程的工艺参数控制148
一、物理参数149
二、化学参数150
三、生物参数152
第四节发酵过程中的代谢变化153
一、初级代谢产物发酵154
二、次级代谢产物发酵154
三、代谢曲线156
第五节菌体浓度的影响及其控制156
一、影响菌体浓度的因素156
二、菌体浓度对发酵产量的影响157
三、最适菌体浓度的确定与控制157
第六节营养基质的影响及其控制159
一、碳源的影响与控制159
二、氮源的影响与控制160
三、磷酸盐的影响与控制161
第七节温度的影响及其控制161
一、温度对发酵的影响161
二、影响发酵温度变化的因素162
三、发酵温度的控制163
第八节pH的影响及其控制164
一、pH对发酵的影响164
二、发酵液pH的变化165
三、发酵液pH的确定与控制165
第九节溶解氧的影响及控制167
一、发酵过程中氧的需求168
二、氧在溶液中的传递171
三、影响供氧的因素172
四、溶解氧浓度、摄氧率和液相体积
氧传递系数的测定175
五、溶解氧的控制177
第十节发酵过程的补料控制180
一、补料的作用180
二、补料的方式和控制181
第十一节泡沫的影响及其控制182
一、泡沫的性质与类型182
二、泡沫对发酵的影响182
三、影响泡沫形成的因素182
四、泡沫的控制183
五、常用的消泡剂184
六、消泡剂的增效措施185
第十二节发酵终点的控制185
一、从有利于提高经济效益的角度考虑185
二、从有利于提高产品质量的角度考虑185
第九章基因工程菌发酵187
第一节基因工程菌概述187
一、基因工程菌的特点187
二、基因工程菌在医药领域中的应用188
第二节基因工程菌的构建188
一、目的基因的获取188
二、宿主的选择190
三、载体的选择190
四、构建重组基因工程菌191
五、外源基因表达常见的问题192
第三节基因工程菌的生长周期与发酵动力学192
一、基因工程菌的生长周期193
二、基因工程菌的发酵动力学193
三、基因工程菌的不稳定性及其控制194
第四节基因工程菌的发酵过程控制195
一、基因工程菌发酵条件的控制195
二、基因工程菌的培养方式197
三、基因工程菌的高密度发酵技术197
第五节基因工程菌发酵过程的放大199
一、发酵过程的优化199
二、发酵设备的选型200
三、发酵过程的放大201
第六节合成生物学——工程菌发酵
技术发展新引擎202
第十章生物催化204
第一节生物催化概述204
一、生物催化发展史204
二、生物催化的特点205
三、生物催化的常用方法与反应体系207
第二节生物催化反应类型及其在药物合成中的应用210
一、氧化酶及其在药物合成中的应用210
二、还原酶及其在药物合成中的应用217
三、水解酶及其在药物合成中的应用219
四、氨基转移酶及其在药物合成中的应用221
五、醛缩酶及其在药物合成中的应用223
六、其他酶及其在药物合成中的应用224
第三节工业生物催化反应实例224
一、阿托伐他汀重要中间体的工业生物催化制备案例224
二、西格列汀重要中间体的工业生物催化制备案例227
三、小结与展望228
第二篇生物制药分离纯化工艺
第十一章生物制药的分离纯化概论232
第一节生物制药中分离纯化的重要性与技术特点232
一、生物制药中分离纯化的重要性232
二、生物制药中分离纯化的技术特点232
第二节生物制药分离纯化的一般工业过程与单元操作235
一、生物制药分离纯化的一般工业过程235
二、生物制药分离纯化的主要单元操作及原理236
三、生物制药分离纯化方法的选择依据237
第三节生物制药分离纯化的发展方向239
一、研究、开发、完善新型和经济高效的分离纯化技术239
二、各种单元操作的结合偶联240
三、新型介质的应用240
四、生物工程上游技术和下游技术结合241
第十二章液-固分离技术242
第一节概述242
第二节物料性质242
一、固体颗粒的性质242
二、液体的性质244
三、悬浮液的性质244
第三节过滤分离245
一、过滤的基本概念和分类245
二、滤饼过滤246
第四节离心分离250
一、离心分离的原理250
二、离心分离的操作和基本计算251
三、离心沉降设备252
第五节液-固分离技术在生物制药过程中的应用255
一、发酵液的过滤分离255
二、活性炭脱色后药液的过滤255
三、结晶体的过滤离心分离255
第十三章膜分离法257
第一节分类和定义258
第二节表征膜性能的参数258
第三节分离机制260
第四节膜两侧溶液间的传递方程式——浓差极化-凝胶层模型262
第五节膜分离影响因素及应用263
一、影响膜的因素264
二、膜分离装置265
三、超滤过程的操作方式267
四、膜的污染与清洗268
五、应用举例269
第十四章溶剂萃取法272
第一节溶剂萃取法的理论基础272
一、萃取体系273
二、溶剂提取的分配定律273
三、表征溶剂提取的重要参数275
四、影响溶剂萃取的因素276
第二节工业上常用的萃取方法277
一、单级萃取277
二、多级错流萃取278
三、多级逆流萃取279
第三节乳化与破乳280
一、化学破乳法281
二、物理破乳法282
三、其他破乳方法282
第四节溶剂回收283
第五节溶剂萃取法的应用283
一、溶剂萃取法提取克拉维酸283
二、溶剂萃取法提取红霉素284
三、溶剂萃取法提取替考拉宁284
四、溶剂萃取法提取利福霉素S和利福霉素SV284
五、溶剂萃取法提取麦考酚酸284
第六节新型溶剂萃取技术285
一、超临界流体萃取技术285
二、离子液体萃取技术287
第十五章双水相萃取法290
第一节概述290
一、水溶性高聚物相系统290
二、双水相萃取的基本概念291
三、相图292
第二节双水相萃取理论294
一、布朗运动和界面张力引起的粒子分配294
二、分配系数与活度的关系295
三、相系统的道南电位295
第三节影响双水相萃取的因素296
一、成相高聚物浓度——界面张力296
二、成相高聚物的分子量297
三、电化学分配——盐类的影响297
四、生物亲和分配298
五、疏水效应300
六、温度及其他因素300
第四节双水相萃取技术的应用300
一、双水相分配进行粒子浓缩301
二、双水相系统萃取胞内酶302
三、双水相酶法302
四、双水相萃取干扰素的工业规模实例303
第五节双水相萃取技术的发展303
一、廉价双水相系统的开发303
二、双水相亲和分配304
三、液体离子交换剂304
第十六章离子交换法306
第一节离子交换树脂的基本概念306
第二节离子交换树脂的分类、命名及理化性能307
一、分类307
二、命名311
三、理化性能312
第三节离子交换过程的理论基础317
一、离子交换平衡方程式317
二、离子交换速度319
三、离子交换过程的运动学321
第四节离子交换过程的选择性323
一、离子的水化半径（水合离子半径）324
二、离子的化合价324
三、溶液的pH325
四、交联度、膨胀度、分子筛325
五、树脂和交换离子之间的辅助力326
六、有机溶剂的影响327
第五节大孔离子交换树脂327
第六节树脂和操作条件的选择及应用实例329
一、树脂和最适操作条件的选择329
二、应用实例330
第七节软水和无盐水制备331
一、软水制备331
二、无盐水制备331
第八节离子交换法分离蛋白质334
一、蛋白质的离子交换平衡及动力学334
二、适用于分离纯化蛋白质的离子交换剂335
三、应用实例336
第十七章吸附分离法338
第一节吸附过程的理论基础338
一、基本概念338
二、吸附的类型339
三、吸附力的本质340
四、吸附等温线341
五、影响吸附过程的因素341
第二节大孔吸附树脂342
一、大孔吸附树脂的吸附机制342
二、大孔吸附树脂的类型和结构343
三、大孔吸附树脂法的分离过程345
第三节其他常用吸附剂347
一、硅胶347
二、活性炭348
三、氧化铝348
第四节吸附分离法的应用349
一、大孔吸附树脂法的应用349
二、硅胶吸附法的应用352
三、活性炭吸附法的应用353
四、氧化铝吸附法的应用353
第十八章沉淀分离法355
第一节概述355
第二节盐析法355
一、基本原理355
二、影响因素356
三、基本操作357
第三节有机溶剂沉淀法358
一、基本原理358
二、影响因素358
三、有机溶剂的选择359
第四节其他沉淀法360
一、有机酸沉淀法360
二、选择性变性沉淀法360
三、高聚物沉淀法361
第十九章色谱分离法363
第一节概述363
第二节凝胶色谱法363
一、基本原理及特点364
二、凝胶的特性与种类365
三、参数选择与操作过程366
第三节亲和色谱法367
一、基本原理及特点367
二、亲和介质368
三、操作及分类369
第四节疏水相互作用色谱法372
一、基本原理及特点372
二、疏水分离介质373
三、影响因素374
四、疏水相互作用色谱法操作375
五、疏水相互作用色谱法应用375
第五节其他色谱技术376
一、制备型超临界流体色谱法376
二、逆流色谱法377
三、置换色谱法377
四、径向色谱法378
第二十章结晶380
第一节结晶过程及理论基础380
一、结晶过程是表面化学反应过程380
二、结晶过程381
三、影响结晶过程的因素385
第二节提高晶体质量的途径386
一、晶体大小387
二、晶体形状389
三、晶体纯度390
第三节结晶方法及应用391
一、蒸发法391
二、温度诱导法392
三、化学反应法392
四、溶析法392
五、等电点法393
六、共沸蒸馏法394
七、复合法395
八、重结晶396
参考文献398