生物节律与肿瘤发生发展

人们很早就知道生物乃至自然万物都有一定的运行规律和周期，例如春去秋来， 潮涨潮落，花开花谢；知道包括人类在内的各种生命体内存在着生物钟，能帮我们感 知并适应周围环境的日常变化，例如日出而作、日落而息。 后来，随着生物节律的分子机理的发现，人们进一步得知，生物节律的变化不仅 是生物对于地球自转所造成的物理环境 24h变化的反应，更是生物体内各种节律活动 的始动因素。这种生物节律系统可以调整机体适应白天与黑夜相关的生物节律变化， 从而确保有机体在一天中的“正确时间”做正确的事，精准地维护着机体的正常内 环境。 生命有机体与外部和内部环境保持生物节律上的同步，对于机体的健康和生存至 关重要，这种协调性的紊乱或缺失可能会导致个体罹患疾病。 癌症是当代对人类生命和生活质量具有重大影响的疾病。多方面研究证实生物节 律紊乱与癌症的发展之间存在密切的关系。2007年，世界卫生组织（WHO）的国际 癌症研究机构（IARC）已将涉及长期生物节律紊乱的轮班工作定为 “可能为人类致 癌物”。 近些年研究生物节律紊乱在肿瘤发生、发展中的作用，并通过调控生物节律寻找 肿瘤预防和有效治疗的方法日益受到重视。本书重点阐述了生物节律紊乱和肿瘤之间 存在的关系，并且以充足的理论知识论证了生物节律对大脑和身体的很好功能状态所 具有的重要作用。 本书主要关注的问题是：生物节律紊乱和肿瘤的发展之间有什么实验证据？是否 有流行病学证据表明，在人类的“真实或非实验室世界”中存在这种联系？从这些结 果中可以得出哪些可能的研究建议？并且通过对有关问题的流行病学研究进行定性和 定量分析，进一步分析生物节律紊乱和人类肿瘤之间存在的成因与联系，从而探究药 物如何依据患者生物节律性选择与内源性周期生物节律而变化的规律，形成个性化治 疗的时间治疗学，通过适当的治疗时机和方法提高治疗效果，同时尽量减少毒性和不 良反应，达到提高疗效的作用。 本书编写团队十余年致力于研究生物节律紊乱与胶质瘤的基础与临床研究，并得 到四项国家自然科学基金及多项宁夏科技厅项目的连续支持。 1 本书围绕近年来有关生物节律紊乱与各种肿瘤基础研究、时辰治疗研究进行论 述。全书共分为 13章，第一章、第二章主要论述生物节律的基本理论以及生物节律 紊乱与肿瘤的发生、发展的关系；第三章至第十一章，分别系统地论述了生物节律紊 乱对于头颈部肿瘤、乳腺癌、神经系统肿瘤、血液系统肿瘤、呼吸系统肿瘤、消化系 统肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤、其他系统肿瘤及代谢性肿瘤相关性的影响，以及目前机 制研究进展；第十二章、第十三章分别从目前基于生物节律的时辰治疗按中医传统治 疗角度和西医对于肿瘤的治疗角度进行论述。 由于时间仓促和受水平所限，疏漏之处在所难免，恳请读者批评指正，我们将继 续努力，以便将内容不断完善和改进。

本书主要阐释了生物节律紊乱与各种肿瘤形成之间的相互关系，并深入探讨了生物钟基因突变的遗传学研究及生物节律紊乱的基因表观遗传学基础，以期为肿瘤研究的职业流行病学以及相关医学提供线索和思路，同时也为生物节律紊乱工作者以及管理者提供预见性建议，尽量避免职业性危害。

第一章生物节律总述
1.生物节律起源2
2.生物节律的形成与发展4
3.生物节律基本类型及生理学概论5
3.1生物节律基本类型5
3.2生物节律生理学概论6
4.生物节律分子调节机制8
5.生物节律推动相关学科发展10
第二章生物节律紊乱与肿瘤
1.生物节律紊乱与肿瘤形成14
1.1生物节律紊乱促进人类肿瘤的发展14
1.2生物节律紊乱促进动物模型癌症的发展19
2.生物钟基因突变的遗传学研究21
3.生物节律紊乱的基因表观遗传学研究24
3.1DNA甲基化与生物节律24
3.2癌症中的生物钟基因甲基化26
3.3非编码RNA与生物节律27
3.4核心节律基因的miRNA调控28
3.5非编码RNA、昼夜节律基因与癌症29
3.6组蛋白修饰31
4.肿瘤的治疗与生物节律31
4.1癌症治疗与生物钟31
4.2生物节律疗法32
第三章生物节律紊乱与头颈部肿瘤
1.流行病学38
2.头颈组织的生物节律38
2.1外周组织节律性的双重调控38
2.2鼻腔黏膜的生物节律39
2.3口腔组织的生物节律41
3.生物节律与头颈肿瘤42
3.1生物节律与唾液腺癌症44
3.2生物节律与颈段食管癌45
4.总结46
第四章生物节律紊乱与乳腺癌
1.流行病学50
2.生物节律调控中正负反馈环路基因在乳腺癌中的作用51
3.生物钟基因在乳腺癌发病中的表达52
3.1CLOCK基因与雌激素信号通路之间的关系52
3.2被CLOCK-BMAL1复合物调控的细胞周期基因53
3.3CLOCK基因对内在组蛋白乙酰基转移酶的作用54
3.4NPAS2在乳腺癌中的抑制作用54
3.5PER家族基因在乳腺癌中的作用55
3.6DEC家族基因在乳腺癌增殖和转移中的作用56
4.生物钟基因甲基化在乳腺癌发病过程中的地位57
5.总结58
第五章生物节律紊乱与神经系统肿瘤
1.病因64
2.颅内肿瘤的常见类型及其流行病学特点64
2.1颅内肿瘤的常见类型64
2.2流行病学特点65
3.生物节律与胶质瘤66
3.1生物节律紊乱与胶质瘤微环境相互影响66
3.2生物节律相关基因在胶质瘤发展过程中的分子机制67
4.生物节律与垂体腺瘤87
4.1垂体腺瘤与细胞周期87
4.2生物钟基因与细胞周期88
4.3垂体的节律振荡89
4.4褪黑素与垂体激素分泌90
4.5生物钟基因与促肾上腺皮质激素分泌的关系90
4.6生物钟基因与催乳素分泌的关系90
4.7甲状腺功能与垂体生物节律91
5.生物节律与颅咽管瘤91
6.总结92
第六章生物节律紊乱与血液系统肿瘤
1.血液系统肿瘤发病特点的流行病学研究96
1.1血液系统肿瘤分类96
1.2生物节律与血液系统肿瘤的流行病学97
2.生物节律紊乱引起血液系统肿瘤的分子机制研究99
2.1生物钟分子机制的反馈环99
2.2造血细胞数量具有昼夜生物节律性100
2.3生物节律对正常的造血过程涉及的基因至关重要100
2.4组织特异性转录因子干扰正常的生物钟功能101
2.5基于生物节律改变的新的治疗途径101
2.6骨髓移植造血干细胞需要的趋化因子表达受节律影响101
2.7造血细胞中的局部生物节律控制调节机体生物节律对化学疗法的敏感性102
3.总结102
第七章生物节律紊乱与呼吸系统肿瘤
1.流行病学106
2.肺组织的生物节律106
2.1呼吸系统功能具有的生物节律106
2.2肺组织细胞中的生物节律107
3.生物节律与肺癌108
3.1生物节律与肺癌发展和预后108
3.2肺癌的特殊节律特点109
3.3生物节律与肺转移性肿瘤110
3.4生物节律与肺癌的治疗110
4.总结111
第八章生物节律紊乱与消化系统肿瘤
1.生物节律与胃癌116
2.生物节律与结直肠癌117
3.生物节律与胆管癌120
4.生物节律与胰腺癌121
5.总结122
第九章生物节律紊乱与泌尿生殖系统肿瘤
1.生物节律与卵巢癌126
1.1流行病学126
1.2卵巢生物节律126
1.3生物钟基因与卵巢癌127
2.生物节律与前列腺癌128
2.1流行病学128
2.2生物节律与雄激素129
2.3生物钟基因与前列腺癌的相关性130
2.4生物钟基因与前列腺癌发生的机制130
3.生物节律与肾癌131
3.1流行病学131
3.2肾细胞癌与VHL及HIF-1α蛋白的关联132
3.3肾癌与生物钟基因132
4.生物节律与尿路上皮细胞癌133
4.1流行病学133
4.2排尿与生物节律134
第十章生物节律紊乱与其他系统肿瘤
1.皮肤癌的流行病学138
2.皮肤本身的内在时钟机制138
2.1真皮中的生物钟138
2.2表皮中的生物钟139
2.3毛囊中的生物钟139
2.4皮肤脂肪组织中的生物钟141
2.5皮肤中的免疫、血管和神经元的生物钟141
3.皮肤色素细胞系统142
4.生物节律与皮肤癌143
4.1生物节律与黑色素瘤143
4.2紫外线与皮肤癌143
5.总结144
第十一章生物节律紊乱与代谢性肿瘤
1.肿瘤的代谢性148
1.1癌前病变细胞的代谢特性148
1.2原发性浸润性肿瘤细胞的代谢特性150
1.3转移性肿瘤细胞的代谢特性151
2.生物节律紊乱与代谢性肿瘤的流行病学关系153
2.1轮班造成的节律紊乱与前列腺癌发生的风险153
2.2轮班造成的节律紊乱与乳腺癌发生的风险154
2.3轮班造成的节律紊乱与结直肠癌发生的风险155
2.4轮班造成的节律紊乱与子宫内膜癌发生的风险156
3.生物节律紊乱引起代谢性肿瘤的发病机制157
3.1生物钟基因可以调节代谢影响肿瘤的发生157
3.2生物钟基因调节代谢稳态影响肿瘤的发生159
3.3生物钟基因“感知”细胞的外部环境影响肿瘤的转移160
3.4生物钟节律紊乱引起内分泌失调导致肿瘤的发生161
4.总结162
第十二章生物节律与中医药
1.中医的时间节律观168
2.中医中的昼夜节律168
2.1阴阳消长169
2.2营卫运行170
2.3五脏之气171
3.中医中的月节律172
4.中医中的年节律174
4.1脉象的年节律变化174
4.2五脏的年节律变化175
4.3四时的阴阳消长175
4.4疾病的四时演变176
5.子午流注与针灸177
6.现代生物节律与中医药179
7.基于中医时间理论上的肿瘤治疗学181
8.总结183
第十三章基于生物节律的肿瘤时间治疗学
1.针对个体化的时间治疗学188
1.1时间药理学及与临床相关的时间药理学188
1.2生物节律对药代动力学的影响189
1.3生物节律对药效学的影响189
1.4生物节律对药物毒副作用的影响189
2.个体化的时间治疗学194
3.生物节律药物释放技术197
4.时辰治疗对于恶性肿瘤的作用198
5.癌症昼夜节律的紊乱和重新编程199
6.节律基因的潜在治疗价值199
6.1临床前和临床癌症时间治疗学200
6.2癌症时间疗法在实际运用中面临的挑战201
7.时辰治疗对于恶性肿瘤的作用202
8.时辰治疗的局限性204