耐药菌小史

"如果你今年只读一本书，请选这本。这本书是一部包罗万象、引人入胜的历史，讲述了人类与细菌如何共舞探戈。一直以来，细菌与人类共同演化。在人类与致病菌之间，有一场由来已久且不断升级的“军备竞赛”。人类用抗生素来对抗致病菌，战胜疾病；细菌则逐渐针对越来越多的抗生素发展出耐药性。随着细菌越来越快地对各种抗生素表现出耐药性，我们正面临一场难以想象的公共卫生危机。 抗生素耐药性跨越各个大洲、国家和文化，对我们所有人构成了威胁。詹姆斯·约翰逊是美国知名的传染病专家和抗生素耐药性专家，曾有记者问他：我们距离跌落山崖——掉入抗生素不再奏效的世界，还有多远？他的回答相当简单：“我们已经掉下山崖了。” 在此之前，早已出现类似的警告和声明。然而，无论如何，科学家使用战争时期与和平时期的发现，借助天才头脑和机缘巧合，在追求利益并展示同情心的同时，已经成功延缓了世界末日的到来。但是，这次会不会不一样？面对人类与病原体的战斗，我们的好运是否已经用光了？我们还剩下多少时间？"

有一天，生命垂危的病人被紧急送到医院，医生们却发现手头无药可用——所有常用的抗生素都不起作用。这不是幻想，是已经真实发生过的惨痛案例。一直以来，细菌与人类共同演化。在人类与致病菌之间，有一场由来已久的、不断升级的“军备竞赛”。人类用抗生素来对抗致病菌，战胜疾病；细菌则逐渐针对越来越多的抗生素发展出耐药性。随着细菌越来越快地对各种抗生素表现出耐药性，我们正面临一场难以想象的公共卫生危机。这是一部关于抗生素和耐药菌之间漫长斗争的简明医学史，对耐药菌的崛起进行了追根溯源的深入观察。它揭示了微生物为何以及如何成为超级细菌，解释了人类与病原体之间的斗争是如何走到今天这一步的，以及我们必须做些什么来应对这场日益严重的全球健康危机。

穆罕默德·H.扎曼（Muhammad H.Zaman），波士顿大学霍华德·休斯医学研究所生物医学工程和国际卫生教授。他的研究成果发表在《自然》《科学》《柳叶刀》等学术期刊上，他的文章和专栏出现在《纽约时报》、《赫芬顿邮报》、《国家报》（西班牙）、《日本时报》等世界各地的主要报纸上。

前言III
第1章我们的敌人是谁？001
第2章5000万人的死亡007
第3章深层秘密017
第4章与世隔绝的朋友025
第5章在种子库附近033
第6章来自新德里的耐药基因037
第7章战争与和平043
第8章噬菌体的大起大落055
第9章磺胺和战争061
第10章霉菌汁069
第11章带着眼泪的药片079
第12章一场新的大流行病083
第13章争议与监管091
第14章抗生素的蜜月099
第15章让细菌交配111
第16章遗传学与抗生素117
第17章海军感染之谜127
第18章从动物到人类133
第19章挪威三文鱼的胜利139
第20章偏远居民点的耐药菌147
第21章含杂质的药物153
第22章战争顽疾163
第23章使用权与用药过量171
第24章排泄物中的线索177
第25章广泛耐药性伤寒183
第26章太多还是太少？187
第27章无须签证的威胁193
第28章干涸的生产线199
第29章新瓶卖旧酒203
第30章这个想法300岁了213
第31章一勺糖的奇迹219
第32章倒拨演化时钟223
第33章安全还是医疗服务？229
第34章同一个世界，同一种健康233
第35章银行家、医生和外交官237
结语243
致谢245
参考文献249

     第1章 我们的敌人是谁？ 细菌的存在时间远超人类历史，大约有35亿年之久；它们的数量也比我们多，数不胜数。地球上细菌的数量比宇宙中星星的总数还要多，仅在人体内就有约40万亿。1细菌生活的环境对其他生命形式来说太过恶劣：有一些细菌生活在（美国）黄石国家公园的地热喷泉内，能够忍受将近沸点的高温；还有些细菌则在北冰洋冰层下半英里（约地下800米）处蓬勃生长。 细菌刚出现时的地球和现在看上去接近不同，因此细菌演化出令人印象深刻的能力，使得自己能够克服困难并生存下去。考虑一下以下事实：细菌最初出现的时候，正是我们的星球上几乎没有氧气的时候。2当一些细菌开始释放氧气时，新的细菌演化出来，它们能够更加有效地使用氧气获得优势。3 它们对优势的追求（无论是留宿主一命，还是杀死宿主）从不间断，也不可避免，甚至是达尔文式的追求。面对永无止境的生存和繁殖竞争，随着时间推移，细菌演化出一套高度复杂、多层级的防御机制，与外界的威胁和侵略者斗争。这种防御机制对我们有利，因为对我们有益的细菌会产生化学物质，帮助我们的免疫系统与感染对抗。这种机制不仅存在于肠道内，还在肺部以及大脑中运行。4生活在我们肠道内的上百万个细菌确保我们的消化功能正常，协助从食物中摄取营养物质。但是，“侵略者”也包括抗生素（抗生素的英文“antibiotics”来源于两个单词，意思很简单，就是“抵抗微生物”5），我们设计出抗生素，靶向杀死微小但强大的生命形式——抗生素能够非常容易地伤害它们所定植的任何有机体。 我们可以将抗生素看作一种高度特异性武器，它靶向你身体内的致病菌，而不是其他细胞。抗生素是天然产生的，同时科学家也已进一步改良了这些“精密武器”，改良过程秉持着两大目标：一是杀死有害细菌，二是阻止它们自我复制。6实现其中任何一个目标，已经被有害细菌感染、罹患致命疾病的患者都会有更好的存活机会。 现在想想不断演化的细菌防御机制，它威胁着当今疗效优选的抗生素的使用前景。7细菌最外层有一套防御系统——细胞壁，其功能好比重重戒备的城堡的城墙。在它后面有另一层墙壁，被称为内膜。就像对着城堡严阵以待的军队那样，意图杀死细菌的抗生素可以试图在防御性细胞壁和内膜上开洞，展开大规模的正面攻击。有些抗生素可以阻止细菌建造完整的细胞壁。如果它无法破坏“墙壁”，或者无法阻止细菌建造细胞壁，抗生素就会选择趁细菌不注意，潜行进入细菌内部深处。它们利用细菌的天然孔隙和开口进入，或者通过脂质包膜扩散到细菌内部。一旦打入细菌内部，抗生素就只有一个主要目标：攻击细菌的命令和控制中心，即称作拟核的复杂且形状不规则区域。这一神经中心是细菌的“软肋”。细菌进行复制和存储信息的机器，也就是它的DNA（脱氧核糖核酸），就在拟核区内。抗生素的准星正对这一区域。 在数百万年的时间内，细菌系统不断演化，以抵御试图破坏其细胞壁的抗生素。细菌通过遗传突变实现演化，其中一些突变是随机的，另一些则通过其他外来细菌获得。这些突变由亲代细菌传给它们的后代，赋予后代细菌抵御抗生素进攻的能力。 由突变提供的第一道防线强大得令人敬畏。任何对细菌构成威胁的抗生素都需要穿透这两层障碍——细胞壁和细胞膜。让我们以对万古霉素有耐药性的细菌为例，万古霉素是抗生素的“最后一道防线”，这种抗生素被用来治疗致命感染，比如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），这是医院中最严重、最可怕的耐药性感染之一。8万古霉素耐药菌可以造出在结构上与这种药物能够识别的结构接近不同的细胞壁。结果会如何？万古霉素撞上这面无法识别的新墙壁，反弹回去，从而无法完成它的工作。 细菌的细胞能够收缩边界，降低细胞壁的渗透性。如此一来，就可以阻止特定抗生素进入神经中心，或者严格其进入的数量。如果只有一小部分抗生素成功进入，抗生素杀死细菌或者阻止细菌复制的可能性就会小得多。 有效突破首道防线的抗生素，会面对第二道防线。细菌拥有最复杂的扫荡和驱逐威胁机制之一。该机制要用到被科学家称作“主动外排泵”的结构。9这类外排泵的工作原理类似反向的真空吸尘器。这些微小的泵位于细胞膜上，它们把抗生素泵出细胞。在某些情况下，细菌DNA的特异突变能够产生许多这类扫荡抗生素的外排泵。 但是，外排泵并不是细菌的最后一道防线。如果抗生素逃过了外排泵，细菌还有类似大型切割刀一样的酶，可以将抗生素分子割断，让它变得对细菌不再具有危害性。抗生素只有在自身完整的情况下才能发挥效果。最有名的“切割刀”是β-内酰胺酶。10这种酶会攻击并切割β-内酰胺类抗生素，而这类抗生素是优选、最广泛使用的抗生素家族之一。青霉素及其衍生化合物都属于这一家族，如果它们被切割成碎片，就失去了疗效。 细菌防御机制还有另外一个策略：让抗生素携带额外货物，从而让它失效。细菌将化学基团添加到抗生素分子中，让抗生素分子变得