药物开发与合成的艺术

本书是wiley 出版的 The art of process chemistry 的中文版，全书共七章，每一章都针对一个临床候选项目的合成工艺进行论述，并且分析了目标化合物的药物化学合成路线。同时本书也论述了如何通过优化原有路线，设计新的路线或开发新的化学转化方法来克服相关药物化学合成路线存在的潜在问题。通过这样的优化，将合成化学工艺提升到“艺术”的高度。书中每一章都由两部分组成，反映了工艺化学的两个基本作用：构建成本效率的工艺过程与发现新的高效的化学。在每一章的“项目开发过程”中，讨论了工艺化学开发研究的初始阶段。

默克的创始人George Merck曾经说过，“我们从来不要忘记，做药是为了人，而不是为了利润。如果我们记住这一点，利润会随之而来，并且从不会失约。我们记得越深刻，利润也就越大。”秉承这一原则，默克的研发化学家们在做好药物合成工艺的同时，愿意给同行分享工艺开发过程中的技术成果。本书介绍了九个药物的工艺开发过程。每一个药物的工艺开发都是一个完整的故事。基本都从药物的背景知识入手，以反合成分析的策略探讨化学键切断的可行性以及药物化学合成路线存在的问题，按照药物开发的进度提出解决问题的方案。并把解决问题过程中发现的新方法发展成新的化学工艺。在工艺开发过程中，研发化学家们充分考虑工艺的安全、环境、路线设计、反应步骤及顺序、保护基团取舍、后处理、原材料的市场供应、成本控制以及工艺开发的时机等方方面面。本书展示了默克公司工艺开发的精湛技巧，也体现了工艺开发中永不满足的精神。因此，本书可以作为国内药企研发人员的参考书，也可以作为药物合成、有机化学等专业本科高年级以及研究生的参考书。

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第一章 开发非核苷逆转录酶抑制剂依法韦仑及相关的候选药物
1.1 第一个候选药物（2）
1.1.1 项目发展状况
1.1.2 化学研究
1.2 依法韦仑
1.2.1 项目发展状况
1.2.2 化学研究
1.3 结论
致谢
参考文献
第二章 CCR5受体拮抗剂
2.1 项目发展状况
2.1.1 药物化学的合成路线
2.1.2 工艺开发
2.2 化学研究
2.2.1 动力学拆分
2.2.2 配体修饰
2.2.3 NMR研究揭示反应机理
2.2.4 确认“保留-保留”机理的进一步研究
2.3 结论
致谢
参考文献
第三章 5α-还原酶抑制剂——非那雄胺的研发故事
3.1 项目发展状况
3.1.1 非那雄胺
3.1.2 第二代候选药物
3.2 化学研究
3.2.1 机理研究——DDQ氧化
3.2.2 酯合成Weinreb酰胺的新方法
3.3 结论
致谢
参考文献
第四章 利扎曲坦（Maxalt）：5-HT1D受体激动剂
4.1 项目发展状况
4.1.1 药物化学的合成路线
4.1.2 工艺开发
4.2 化学研究
4.2.1 应用钯催化环化反应合成吲哚乙酸
4.2.2 发展钯化学的吲哚合成新方法
4.3 结论
致谢
参考文献
第五章 SERM：选择性雌激素受体调节剂
5.1 项目发展状况
5.1.1 药物化学的合成路线
5.1.2 工艺开发
5.2 化学研究
5.2.1 亚砜导向的烯烃还原机理
5.2.2 亚砜导向的硼烷还原反应在其他类似化合物的应用
5.3 结论
致谢
参考文献
第六章 HIV整合酶抑制剂：雷特格韦
6.1 项目发展状况
6.1.1 药物化学的合成路线
6.1.2 工艺开发
6.2 化学研究
6.2.1 微波促进热重排的研究
6.2.2 热重排反应的机理研究
6.3 结论
致谢
参考文献
第七章 环戊烷基NK-1受体拮抗剂
7.1 项目发展状况
7.1.1 药物化学的合成路线
7.1.2 工艺开发
7.2 化学研究
7.2.1 Red-Al还原烯丙醇（46）
7.2.2 氧离子还原的构象问题
7.2.3 手性酰亚胺（67）合成醚键
7.3 结论
致谢
参考文献
第八章 葡激酶活化剂
8.1 项目发展状况
8.1.1 药物化学的合成路线
8.1.2 工艺开发
8.2 化学研究
8.2.1 开发N-Boc-四氢吡咯的手性α-芳基化新工艺
8.2.2 N-Boc-四氢吡咯的手性α-芳基化反应的适用范围
8.2.3 偶联反应细节考察
8.3 结论
致谢
参考文献
第九章 CB1R反向激动剂——泰伦那班
9.1 项目发展状况
9.1.1 引言
9.1.2 药物化学的合成路线
9.1.3 初始策略——最后一步形成酰胺键
9.2 项目进一步开发
9.2.1 引言
9.2.2 新的合成路线
9.2.3 评估和路线选择
9.3 结论
致谢
参考文献
索引