生殖内分泌学(原书第7版)

本书原著由70余位世界知名的生殖内分泌专家结合多年临床经验和**文献编写而成，本版历经近40余年的修订，系统地阐述了生殖内分泌学、生殖相关病理生理学和治疗、生殖技术的**知识与进展，包括生殖神经内分泌学、免疫与生殖、绝经与老化、男性生育力、生殖与营养、女性不孕、男性不育、辅助生殖、保留生育功能、实验室评估、生殖内分泌影像等，内容**，图文并茂。

乔杰教授，北京大学第三医院妇产科主任、生殖医学中心主任，中华医学会生殖医学分会主任委员。作为国家杰出青年基金获得者、科技部“生殖与发育重大专项”首席科学家、教育部长江学者特聘教授、何梁何利奖获得者，一直从事妇产科及生殖健康相关的临床与基础研究工作，在应用辅助生育技术帮助数万名不孕患者得到有效治疗的同时，建立了育龄女性生殖健康状况监控网络，从遗传学、表观遗传学角度对人类早期胚胎发育机制进行了深入的研究，将基础研究成果应用于临床上胚胎植入前遗传学诊断，提高疑难病例的试管婴儿治疗成功率。曾获国家科技进步二等奖、教育部科学进步奖一等奖、中央电视台科技盛典年度科技创新人物等；率领团RAt“国家妇产疾病临床医学研究中心”、“教育部创新团队”、“教育部重点实验室”和tt北京市重点实验室”。作为第一或责任作者在Nature、Lancet、Cell等国际知名杂志发表SCI文章百余篇。

目录
第一部分 生殖内分泌学
第1章 生殖神经内分泌学 3
第2章 促性腺激素及其受体 27
第3章 泌乳素在人类生殖中的作用 43
第4章 甾体激素的合成与代谢 65
第5章 类固醇激素效应 95
第6章 生殖医学中前列腺素和其他脂类介质 111
第7章 生长因子与生殖 127
第8章 月经周期的神经内分泌调控 145
第9章 卵巢的生命周期 158
第10章 女性生殖道的结构、功能及其相关疾病的评价 194
第11章 乳房 239
第12章 人类妊娠的内分泌学和胎儿- 胎盘的神经内分泌发育 246
第13章 下丘脑- 垂体轴、睾丸和男性附属器官 275
第14章 免疫和生殖 291
第15章 绝经和衰老 313
第16章 男性生育力老化 343
第二部分 病理生理学和治疗
第17章 性别发育异常 355
第18章 青春期：性腺和肾上腺 381
第19章 生殖与营养 426
第20章 环境因素与生殖 437
第21章 性腺轴神经内分泌组成成分的生理学与病理生理学改变 445
第22章 多囊卵巢综合征和高雄状态 492
第23章 女性不孕 517
第24章 男性不育 541
第25章 内分泌紊乱对生殖的影响 555
第26章 子宫内膜异位症 570
第27章 良性子宫疾病 591
第28章 妊娠期内分泌疾病 609
第29章 激素相关性恶性肿瘤 656
第三部分 生殖技术
第30章 不孕症的促排卵治疗 705
第31章 辅助生殖 736
第32章 配子和胚胎操作 775
第33章 生育力保存 792
第34章 实验室评估 822
第35章 生殖内分泌盆腔成像 850
第36章 避孕 883
彩图 905

    第1章 生殖神经内分泌学
    一、生殖的中枢控制
    正常的生殖功能保障着物种的繁衍生息。生物的生殖系统是一个包含多种组织与信号通路的高度复杂的功能系统，其正常运行保障着生殖过程中大量重要节点事件的发生，如产生足量配子（包括卵母细胞和精子），配子的运送与结合受精，以及雌性为可能的妊娠而发生的适应性变化等。神经内分泌系统为两性（包括雄性与雌性）生殖功能的正常运行提供原始的驱动力，其中以下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）的功能最为重要。目前我们认为，即使GnRH 不是腺垂体促性腺激素细胞合成、分泌的黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）专享的刺激信号，它也是其中最重要、最基本的刺激信号，而这两种促性腺激素（LH 和FSH）可直接介导生殖性腺轴的基本功能，即配子的发生与性腺甾体激素的合成。
    正是由于生殖功能对物种如此重要，需要保证生殖系统在各种内在因素与外界影响的干扰下依旧能够正常运转。与此相对应的是，当面临强烈的外界应激时（如明显的能量利用障碍），个体的生育能力将会出现短暂且显著下降。虽然这对雌性而言（特别是短暂的生育期）代价相当高，但对个体甚至物种而言依然是相对有利的。而生殖功能的正常运转（或静息），离不开一系列错综复杂的信号系统的运行管理。例如，来自性腺的反馈信号（如性激素浓度变化）将向下丘脑- 垂体轴反映性腺的功能状态，负反馈地影响GnRH 和促性腺激素（Gn）的分泌，从而形成保障性腺功能在较窄范围内波动协同而紧密联系的反馈调节系统。生殖系统同时也与包括能量调节与应激适应在内的其他神经内分泌系统有着广泛的联系。生殖神经内分泌系统在整合无数反馈信号后，由GnRH分泌性神经网络充当着生殖中枢调控的最终共同通道。因此，GnRH 的分泌调节，是生殖神经内分泌学研究的核心和焦点。
    鉴于临床研究在伦理上的，我们目前掌握的生殖神经内分泌学知识多来自于对啮齿类动物、羊类及非人灵长类动物的研究。由于许多神经生物学规律在哺乳动物中具有相当的普适性，因此，这些动物不论是现在还是未来都是我们了解生殖神经内分泌奥秘所不可或缺的工具。然而不可忽视的是，生殖神经内分泌的某些方面在不同物种间确实迥然不同。因此，在本章中，来源于人类的临床研究的数据将被放在首位，只有当讨论某些特定的来自动物研究的发现可能与人类吻合或不同时，我们才会引用。
    二、神经内分泌学：神经生物学与内分泌
    学的分界面
    内分泌学是研究特定的化学物质（如激素）通过循环血流完成远距的细胞信息传递，而“神经内分泌学”指的是中枢神经系统，尤其是下丘脑，也参与其中。该领域的研究既往主要关注下丘脑神经元性因子通过神经垂体分泌的激素，直接或间接地通过下丘脑释放的因子控制垂体激素的分泌作用于多种靶器官。神经内分泌系统介导着多种重要的生物学过程，比如机体生长与发育、能量与内环境稳态、应激反应及生殖过程等。
    神经细胞（神经元）高度分化且形态各异，可通过一种称为动作电位的电冲动传递信息。神经元的细胞体内含有细胞核、线粒体和一些具有合成功能的细胞器。同时，神经元还有能够接收和传送电冲动的细胞突起（包括树突与轴突，图1-1）。树突较短，分支广泛，因而接触表面积相当大，以利于其接收信息（传入电冲动）。轴突是单个细胞突起，能够将来自细胞体的所谓“神经兴奋”传递出去。
    在静息态的神经元中，其细胞膜内相对细胞膜外为负电位（如这种“静息电位”在GnRH 神经元中通常为-50～-75mV）。这种电位极性是由跨膜离子内外的分布差异所导致，而这种差异则是通过特异性的蛋白离子通道所介导与维持（如钠离子、钾离子、氯离子等）。跨膜离子的改变能够使膜电位（绝对值）增大或减小，即超极化或除极。当除极至某阈值时，膜电位将会产生快速而短暂的逆转（一个动作电位），其可迅速沿神经元细胞膜传递。
    值得注意的是，动作电位的幅度并不随着刺激强度的改变而发生变化，只要到达了阈值，一个接近的动作电位就会发生，这也就是所谓的“全或无”现象。虽然刺激的强度无法改变动作电位的幅度，但却可以改变动作电位发生的频率。这样，神经元就能够将信息传递给其他的神经元和效应器组织内的细胞了。
    神经信号在神经元与神经元连接间（突触）的传导是通过化学性神经递质实现的。首先，神经冲动引起轴突末端钙离子通道开放，内流的钙离子能够促进含有神经递质的突触小泡的胞吐作用，从而释放神经递质到突触间隙。随着神经递质与突触后膜上的配体结合引起特异性的离子通道改变，突触后膜上将产生新的动作电位。参与突触间信号传导的神经递质的类型很多，包括氨基酸（如乙酰胆碱、谷氨酸、γ- 氨基丁酸）、生物胺（如去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5- 羟色胺）及神经肽（如kisspeptin，神经激肽B，强啡肽、β- 内啡肽、生长激素抑制素、阿黑皮素原、神经肽Y）。
    神经冲动也能促进神经源性激素释放至血液循环（即神经激素的分泌）。促垂体神经元分布于下丘脑释放促激素释放激素，如促性腺激素释放激素（GnRH）、促肾上腺激素释放激素（CRH）、促甲状腺激素释放激素（TRH）、促生长激素释放激素（GHRH）等，属于垂体门脉系统的一类神经元。这些神经元释放的促激素释放激素反过来又能够刺激腺垂体细胞的增殖。不过并非所有下丘脑神经元都遵循这一模式，下丘脑释放至垂体门脉系统的多巴胺就抑制垂体泌乳素的释放。而下丘脑神经源性分泌的血管升压素和缩宫素会直接释放至血液循环，分别作用于肾小管和子宫等远处的靶器官。
    神经胶质细胞（如星形胶质细胞、室管膜细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞）在中枢神经系统中约占90%。胶质细胞并不传导动作电位，但它们执行着至关重要的支持功能。例如，星形胶质细胞构建了中枢神经系统的框架，并在各突触间隙之间起着绝缘的作用（防止神经冲动的非特异性传播）；它们还能易化神经细胞营养物质的转运，并在血- 脑屏障中起着重要作用。除此以外，有研究发现，星形胶质细胞在GnRH 分泌的调控和性成熟方面具有重要作用。比如，有研究者发现，星形胶质细胞大量分布于GnRH 神经元，并能够分泌多种生长因子影响神经元的活动；而分布于GnRH 神经元周围的星形胶质细胞通过接触能够影响突触前兴奋，并且该过程可能与雌激素相关（在啮齿类动物及非人灵长类动物中）。与之类似的是某种分布于正中隆起的室管膜细胞（伸长细胞），似乎能够影响GnRH神经元向垂体门脉系统的分泌。
    （一）下丘脑- 垂体轴的解剖结构
    下丘脑及腺垂体的一部分共同构成了生殖中枢轴的原始效应器，即下丘脑神经组织分泌GnRH 进入垂体门静脉，刺激腺垂体分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），而分泌的LH 和FSH 则介导着性腺（包括卵巢和睾丸）的功能。
    1. 下丘脑 位于大脑基底部（图1-2），尽管体积微小（约10 g，不到脑组织总重量的1%），但它对于机体整体稳态的维持具有至关重要的作用。它的主要功能有：调控饥饿感，维持机体的体重相对稳定；维持代谢、生长、渴觉与肾排水功能、体温、自主神经系统、睡眠、昼夜节律及情感等多种功能的稳定与稳态。更为重要的是，下丘脑还是调控生殖与性行为的初级中枢。
    作为一个单独的解剖结构，下丘脑虽然并没有明确的分界线，但它构成了第三脑室的基底与下外侧壁（图1-3）。下丘脑的内部主要由细胞体组成，其外侧面则主要由神经纤维（轴突）组成，这些神经纤维能够将下丘脑与脑组织的其他部分连接起来（但应当特别指出的是，下丘脑大部分是相对独立的，与其他脑区并不相连）。依照惯例，我们将这些紧密相连的神经元细胞体集合称之为核团，也正是由室旁核、背内侧核、腹内侧核及弓状核（在人体也称漏斗状核）内的神经元向垂体门脉系统分泌着促垂体激素释放激素。GnRH 神经元细胞体并不形成单独的细胞核团，而是散在分布于下丘脑视叶前区及内侧基底部（图1-4），通常是视叶前区的细胞轴突伸向内侧基底部，由视交叉后区（即视交叉后方区域）延伸至乳头状小体，它包含了弓状核（漏斗状核）及正中隆起。
    2. 正中隆起 位于第三脑室基底部，是下丘脑与腺垂体的解剖学连接处。正中隆起的内侧部分位于第三脑室的腹侧底面，主要由大细胞型神经元（分泌血管升压素和缩宫素）和从下丘脑向神经垂体和正中隆起外侧部分迁徙中的促垂体性神经元的轴突构成（图1-5）。正中隆起的外侧部分包含促垂体性神经元的终末树突，它们释放的促激素释放激素将经毛细血管丛到达远端的垂体门脉系统。此外，该区域的某些终末树突还能够影响其他终末树突，调控激素的释放（如kisspeptin 作用于GnRH 神经元树突可能会影响GnRH 的释放）。
    第三脑室分界的室管膜层内存在有一群特别的细胞，我们称之为室管膜细胞。室管膜细胞（伸长细胞）的一个短足伸向脑室表面，而另一长足沿正中隆起伸向门脉毛细血管丛。当GnRH 神经活动兴奋或静息时，室管膜细胞的长足会相应地包绕GnRH神经元终末树突或形变收缩，从而与GnRH 神经元终末树突分离。因此，室管膜细胞可能通过GnRH神经元终末树突与门脉毛细血管丛隔离过程，实现对GnRH 分泌的调节。也有研究认为，室管膜细胞可能是连接脑脊液与外侧区域的某些生理过程（如第三脑室至门脉血流的物质转运）的纽带。
    正中隆起毗邻脑室，属于所谓的“室周器官”，是血- 脑屏障的筛孔。尽管脂溶性的分子扩散进出中枢神经系统相对容易且细胞转运机制保证了离子的选择性通过，但血- 脑屏障借由内皮细胞间的紧密连接及星形胶质细胞足部与小胶质细胞形成的神经元- 毛细血管分隔，阻止了带有电荷的大分子进入大脑和下丘脑的某些特定区域。然而，中枢神经系统
    仍然需要包括激素、代谢物甚至毒物在内的部分生物大分子反馈信号通过血- 脑屏障，而室周器官的毛细血管具有孔隙，能够允许带电荷的大分子通过。因此，正中隆起是作为中枢神经系统感受外周信息过程中的关键节点而存在的。同样，具有小孔的血管也能够使下丘脑释放的因子进入垂体门脉系统。
    3. 垂体门脉系统 下丘脑与腺垂体之间并没有直接的神经性连接。然而，垂体门脉循环（下丘脑-垂体门脉系统、垂体门脉系统）却实现了正中隆起和腺垂体功能上的联结（图1-4）。垂体上动脉（颈内动脉的一个分支）在正中隆起外侧部分支成毛细血管网，形成的环路可到达正中隆起内侧部。毛细血管的血窦汇流至垂体门静脉。在跨过垂体颈后，垂体门脉系统将为腺垂体提供血液。血液的流动方向一般是由下丘脑流向腺垂体，不过也存在部分由腺垂体流向下丘脑的短回路回返血流。
    4. 垂体（脑垂体） 垂体位于蝶鞍窝（蝶骨马鞍状凹陷）内，在解剖学上更像是下丘脑基底部的延伸（图1-2）。腺垂体源自外胚层，胚胎时期由咽上皮向上的反折部（拉特克憩室）
    腺垂体主要由垂体前叶（远侧部）构成，其内包含多种能够分泌特异性激素的细胞类型：如促性腺激素细胞（分泌LH 和FSH）、泌乳素细胞（分泌泌乳素）、促皮质素细胞（分泌促肾上腺皮质激素）、促甲状腺素细胞（分泌促甲状腺激素，TSH）及促生长激素细胞（分泌生长激素）。成年人类的垂体中叶通常退化，但其内包含一小群与神经垂体存在联系的细胞（POMC 细胞）；而垂体的结节部则环绕垂体的漏斗部与垂体颈，其细长的组织层内含有分泌LH的促性腺激素细胞与分泌TSH 的促甲状腺素细胞。
    与腺垂体不同，神经垂体主要由神经组织构成，在胚胎发育时期由漏斗管的神经外胚层向下延伸发育而成。因此，它是下丘脑的直接延伸。神经垂体包括垂体颈与垂体神经部（垂体后叶）。视上核与室旁核内分别包含能够产生催产素和血管升压素（AVP，也被称为抗利尿激素，ADH）的大细胞神经元。这些神经元的轴突投射至神经垂体，在那里将产生的催产素和血管升压素通过毛细血管网汇流至垂体静脉（即直接进入血液循环）。神经垂体内还存在一类称为垂体细胞的神经胶质细胞，当神经活动兴奋或静息时，垂体细胞也会相应地包绕分泌激素的大神经元终末树突或形变收缩与其终末树突分离。
    （二）促性腺激素释放激素（GnRH