医学细胞生物学(第2版)

本书主要由组织学和胚胎学两大篇组成。组织学又分为细胞、组织、器官与系统几个层次来介绍，而胚胎学分为人胚早期发生和人体主要系统及器官发生两个部分来介绍。每个章节增加了重点及难点的摘要提示和小贴士形式的临床相关补充阅读材料。另外，提供了学习和辅导常用的参考资料目录，包括参考书籍、专业杂志和相关网站等。

第二版前言
第一版前言
第一篇医学细胞生物学概论
绪论002
第一节细胞生物学概念与研究内容002
一、细胞生物学的概念002
二、细胞生物学的研究内容003
第二节细胞生物学发展简史005
一、细胞的发现005
二、细胞学说的创立006
三、经典细胞学阶段006
四、实验细胞学阶段007
五、细胞生物学的形成和发展007
第三节细胞生物学与医学008
一、细胞与人体正常生命活动008
二、细胞与疾病发生的机制009
三、细胞与疾病的治疗009
第一章细胞的起源与进化011
第一节细胞的起源011
一、生命的化学进化011
二、从非细胞到细胞的产生012
第二节细胞的进化012
一、由祖先细胞到原核细胞012
二、由原核细胞到古核细胞012
三、由原核细胞到真核细胞012
四、现代生命的多样性013
第二章细胞的分子基础019
第一节细胞的小分子物质019
一、水019
二、无机盐019
三、有机小分子019
第二节细胞的大分子物质021
一、蛋白质021
二、核酸024
第三节细胞结构的组装028
第三章细胞生物学的研究技术和方法030
第一节形态学观察技术030
一、显微结构观察030
二、超微结构观察034
第二节细胞的分离和培养技术036
一、不同类型细胞的分离036
二、细胞培养037
第三节细胞组分的分离技术039
一、细胞破碎039
二、细胞组分的分离纯化040
第四节细胞组分的检测技术041
一、细胞化学法041
二、荧光细胞化学和免疫荧光镜检术041
三、流式细胞术042
四、活细胞内分子示踪技术042
五、单细胞技术043
第五节核酸与蛋白质研究技术044
一、PCR技术044
二、核酸分子杂交技术044
三、基因的克隆与表达技术045
四、RNA干扰技术045
五、基因芯片技术046
六、Western免疫印迹技术046
七、蛋白质相互作用研究技术046
八、蛋白质组研究技术047
第二篇细胞的结构与功能
第四章细胞膜的分子结构和特性050
第一节细胞膜的化学组成050
一、膜脂051
二、膜蛋白054
三、膜糖类055
第二节细胞膜的分子结构模型057
一、片层结构模型057
二、单位膜模型057
三、液态镶嵌模型058
四、脂筏模型058
第三节细胞膜的特性059
一、膜的不对称性059
二、膜的流动性060
第四节细胞膜与医学063
一、细胞膜组分异常与细胞癌变063
二、脂质体在抗肿瘤药物研究中的应用063
第五章细胞膜与物质转运065
第一节小分子和离子的穿膜运输065
一、简单扩散066
二、离子通道扩散066
三、易化扩散069
四、ATP驱动泵070
五、协同运输073
第二节大分子和颗粒物质的小泡运输074
一、胞吞作用074
二、胞吐作用077
第三节膜转运系统与医学078
一、胱氨酸尿症078
二、原发性肾性糖尿病079
三、囊性纤维化079
四、家族性高胆固醇血症079
第六章细胞质基质与核糖体081
第一节细胞质基质081
一、细胞质基质的化学组成081
二、细胞质基质的理化特性081
三、细胞质基质的功能081
第二节核糖体082
一、核糖体的形态结构082
二、核糖体的化学组成083
三、核糖体的形成与装配084
四、核糖体的功能084
五、核糖体与医学086
第七章内膜系统088
第一节内质网089
一、内质网的形态结构和类型089
二、内质网的化学组成090
三、内质网的功能090
四、内质网与医学094
第二节高尔基体094
一、高尔基体的形态结构094
二、高尔基体的化学组成095
三、高尔基体的极性095
四、高尔基体的功能096
五、高尔基体与医学097
第三节溶酶体097
一、溶酶体的形态结构和特性097
二、溶酶体的发生098
三、溶酶体的类型099
四、溶酶体的功能100
五、溶酶体与医学101
第四节过氧化物酶体101
一、过氧化物酶体的形态结构101
二、过氧化物酶体的酶101
三、过氧化物酶体的功能102
四、过氧化物酶体与医学102
第五节细胞内蛋白质的分选103
一、分选信号的不同决定了蛋白质去向的差异103
二、胞内蛋白质的运输方式103
第六节小泡与小泡运输104
一、小泡是细胞内物质定向运输的主要载体105
二、小泡运输过程是一个高度有序、严格调控的定向物质运输过程107
第八章线粒体110
第一节线粒体的形态结构110
一、线粒体的显微结构110
二、线粒体的超微结构111
第二节线粒体的化学组成及酶定位113
一、线粒体的化学组成113
二、线粒体酶的定位分布114
第三节线粒体的功能114
一、线粒体与有氧氧化114
二、线粒体的其他功能119
第四节线粒体的半自主性120
一、mtDNA的遗传特性120
二、线粒体蛋白质的跨膜定位转运121
第五节线粒体的发生和起源122
一、线粒体的发生122
二、线粒体的起源123
第六节线粒体与医学123
一、mtDNA突变与线粒体病124
二、线粒体异常与疾病124
第九章细胞骨架126
第一节微管127
一、微管的形态结构和化学组成127
二、微管的组装和调节129
三、微管的存在形式131
四、微管的主要功能131
第二节微丝133
一、微丝的形态结构和化学组成133
二、微丝的组装和调节135
三、微丝的主要功能136
第三节中间纤维138
一、中间纤维的形态结构和化学组成138
二、中间纤维的组装和调节140
三、中间纤维的功能141
第四节细胞骨架与医学142
一、细胞骨架与肿瘤142
二、细胞骨架与遗传性疾病142
三、细胞骨架与神经系统疾病142
第十章细胞核144
第一节核膜144
一、核膜的主要化学成分144
二、核膜的亚显微结构145
三、核膜的功能148
第二节核基质148
一、核基质的组成成分和形态结构149
二、核基质的功能149
第三节染色质与染色体150
一、染色质与染色体的化学组成150
二、染色体的组装151
三、常染色质与异染色质152
四、染色体153
第四节核仁156
一、核仁的化学组成156
二、核仁的超显微结构156
三、核仁的周期性变化157
四、核仁的功能157
第五节细胞核的功能158
第六节细胞核与医学158
一、细胞核形态异常与肿瘤158
二、基因突变与基因病159
三、染色体异常与染色体病159
第三篇细胞的社会性
第十一章细胞连接与细胞外基质162
第一节细胞连接162
一、封闭连接163
二、锚定连接164
三、通讯连接166
第二节细胞外基质167
一、细胞外基质的主要成分167
二、细胞外基质的主要功能171
第十二章细胞识别173
第一节细胞识别的现象173
第二节细胞识别的分子基础174
一、海绵细胞间识别的分子机制175
二、巨噬细胞识别清除衰老死亡细胞的分子机制175
三、精卵识别结合的分子机制175
第三节细胞识别与医学177
第十三章细胞信号转导179
第一节细胞外信号179
第二节受体180
一、受体的种类180
二、受体作用的特点183
第三节信号转导途径184
一、离子通道偶联受体信号转导途径184
二、G蛋白偶联受体信号转导途径184
三、酶联受体信号转导途径188
四、其他细胞膜受体介导的信号转导途径192
五、细胞内受体介导的信号转导途径193
第四节信号转导异常与医学195
一、信号分子异常与医学195
二、受体异常与医学195
三、G蛋白异常与医学196
四、蛋白激酶异常与医学196
第四篇细胞的增殖、分化、衰老与死亡
第十四章细胞增殖200
第一节细胞周期的基本概念200
一、细胞周期概念和意义200
二、细胞周期的研究201
第二节细胞周期的主要事件202
一、G1期202
二、S期203
三、G2期203
四、M期203
第三节细胞分裂204
一、无丝分裂204
二、有丝分裂204
三、减数分裂207
第四节细胞周期的调控210
一、周期性基因的表达210
二、周期性蛋白质的磷酸化212
三、周期性蛋白的降解215
四、细胞周期的检查点215
第五节细胞周期与医学217
一、细胞周期与组织再生217
二、细胞周期与肿瘤217
第十五章细胞分化219
第一节细胞分化的基本概念219
一、细胞分化的概念219
二、细胞分化的特点219
三、细胞的分化潜能221
第二节细胞分化的分子基础223
一、细胞分化与基因选择性表达223
二、细胞分化的基因表达调控223
第三节细胞分化的影响因素227
一、胞外信号分子对细胞分化的影响227
二、细胞记忆与决定对细胞分化的影响228
三、受精卵细胞质的不均一性对细胞分化的影响228
四、细胞间的相互作用与位置效应对细胞分化的影响228
五、环境因素对细胞分化的影响229
第四节细胞分化与医学229
一、细胞分化异常与肿瘤229
二、癌细胞的逆转和诱导分化治疗230
三、脂肪细胞分化异常与2型糖尿病230
第十六章细胞衰老与细胞死亡232
第一节细胞衰老232
一、细胞衰老的概念232
二、细胞衰老的特征233
三、细胞衰老的学说234
第二节细胞死亡235
一、细胞凋亡236
二、自噬性细胞死亡239
三、细胞坏死240
第五篇细胞工程
……

    靠前篇 医学细胞生物学概论

    绪论

    学习要点

    掌握：细胞生物学的概念。

    熟悉：细胞生物学与医学的关系。

    了解：细胞生物学的研究内容和发展简史。

    地球上所有的生物都是由细胞构成的（病毒除外）。在我们的世界里，没有什么比活细胞更令人感到惊讶：微小、脆弱，却又复杂得不可思议，分布在地球的每个角落。正如一滴水可以折射太阳的光辉，一个细胞蕴涵了所有生命的奥秘。细胞生物学就是从一个细胞的结构和功能入手，试图揭示所有生命现象奥秘的学科。

    靠前节 细胞生物学概念与研究内容

    一、细胞生物学的概念

    早在19世纪30年代，科学家借助于光学显微镜就发现，所有生物都是由微小的细胞构成的。细胞是由膜包围着的一团原生质，其中有一个核，即细胞是由细胞膜、细胞质、细胞核三部分构成的。科学家逐步建立了细胞学（cytology）。

    20世纪50年代，由于电子显微镜的发明和应用，科学家可以分辨细胞膜的结构，他们发现在细胞质内有很多只有在电子显微镜下才能看到的细微结构——亚显微结构，由于分子生物学技术的应用，可以明确这些亚显微结构的分子组成。在此基础上，科学家对细胞的各种生物学现象进行了研究和系统的解释，细胞学也逐步发展为细胞生物学。

    概括起来说，细胞生物学（cell biology）就是运用物理、化学技术和分子生物学方法，从细胞整体、显微、亚显微和分子等各级水平上研究细胞结构、功能及生命活动规律的学科。

    在我国基础科学发展规划中，细胞生物学、分子生物学、神经生物学和生态学被列为生命科学的四大基础学科，反映了现代生物学（modern biology）的发展趋势。通过对细胞生命现象的探索，使细胞生物学、遗传学和分子生物学成为现代生物学的“重叠核心学科”（overlapping core discipline）。

    20世纪50年代以来，绝大多数诺贝尔生理学或医学奖，以及相当一部分诺贝尔化学奖，都授予了从事细胞生物学研究的科学家，可见细胞生物学的重要性。其中，2012年的诺贝尔化学奖授予了从事G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptor）研究的美国科学家——杜克大学医学中心的Robert J.Lefkowitz和斯坦福大学医学院的Brian K.Kobilka；而生理学或医学奖则授予了从事“已分化细胞的重编程”研究的科学家——英国剑桥大学的细胞生物学教授John B.Gurdon和日本京都大学的Shinya Yamanaka教授，彰显了细胞生物学作为现代生物学领军学科的活力与气势。框01“已分化细胞的重编程”和iPS细胞我们知道，受精卵细胞具有“性”，可以分化为生物体各种类型的细胞。而已经分化了的细胞，如皮肤成纤维细胞，却不具有这样的“性”。那么，已分化细胞，是否可以“重编程”从而恢复其“性”呢？

    日本科学家Shinya Yamanaka教授于2006年证明，只要转入4个简单的基因（Oct3/4、 Sox2、 cMyc和 Klf4）就可以将体外培养的皮肤成纤维细胞，逆转为诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPScell），这种iPS细胞在形态和功能上都具有受精卵的“性”，可以分化为各种类型的细胞，如成纤维细胞、神经细胞、肠细胞等。这表明，只要打开少数几个基因表达的“分子开关”，就可以实现已分化细胞的重编程，使之恢复到“性”的状态。

    iPS细胞的试验成功，对于理解细胞的“性”、细胞分化发育的机制、细胞“重编程”的机制、解决异体移植引起的排异反应这一医学难题，都具有十分深远的影响。Shinya Yamanaka教授因此被授予2012年诺贝尔生理学或医学奖。

    我国科学家在iPS细胞研究中也取得了品质的业绩。2009年，中国科学院动物研究所周琪等通过四倍体囊胚法靠前次用iPS细胞获得了有繁殖能力的小鼠，将iPS研究推进到一个新的高度。2011年，中国科学院生化细胞所惠利健等人通过转入Gata4、Hnf1a和Foxa3三个基因，并使p19Arf基因失活，将小鼠尾巴的成纤维细胞直接转化为功能性肝细胞（本书编委何志颖为主要完成人之一），这是iPS研究的又一重大突破，该成果被评为2011年度“中国科学十大进展”之一。

    参考文献：

    Kazutoshi Takahashi et al. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors.Cell， 2006， 126：663676.

    Xiao-yang Zhao et al.iPS cells produce viable mice through tetraploid complementation.Nature， 2009， 461（7260）：8690.

    Pengyu Huang et al.Induction of functional hepatocyte-like cells from mouse fibroblasts by defined factors.Nature， 2011， 475（7356）：386389.

    单细胞生物仅由一个细胞构成，多细胞生物通常是由一个受精卵经过细胞生长、分裂、分化而成。早在1925年，有名生物学家Wilson就指出：“所有生物学问题的答案，很终都要到细胞中去寻找。因为所有生命体都是——或曾经是——个细胞。”

    很为神秘的人类思维活动是靠人脑的1012个细胞及其相互协调而进行的；一切疾病的发病机制，都是以细胞病变为基础的；而治疗疾病的所有药物，很终都作用于人体相关的靶细胞。以基因工程和蛋白质工程为核心的现代生物技术，都是以细胞操作为基础来进行的。细胞生物学与农业、林业、医学、生物技术的发展都密切相关，细胞生物学将在解决人类面临的重大问题、促进经济和社会发展，发挥越来越重要的作用。

    二、细胞生物学的研究内容

    细胞生物学的研究与教学内容通常可分为细胞的起源和进化、细胞的结构与功能、细胞的社会性、细胞的生命现象、干细胞与细胞工程五大部分。其中，细胞的结构与功能和细胞的社会性、细胞的生命现象是相互渗透、紧密联系的，很难割裂开。从20世纪60年代开始，细胞亚显微结构的研究成果充实和拓宽了细胞结构与功能的知识范畴，因此教材中细胞结构与功能相关知识所占比例较多。从70年代中期开始，分子生物学概念、内容与方法的引入，不仅使细胞结构和功能的研究更加深入，对细胞重大生命活动规律及其调控机制的研究也取得了巨大进展，丰富和改变了细胞生物学的知识结构。干细胞与细胞工程则是运用细胞生物学和分子生物学等方法，按照人们的需要对细胞遗传性状进行人为的修饰，以获得细胞相关产品的综合技术体系。细胞的起源与进化是一个古老的课题，DNA测序和序列分析，为这一课题提供了新的有力的证据。

    当前细胞生物学研究与教学内容大致可归纳为以下十个领域。

    1. 细胞的起源与进化细胞的起源与进化研究是重要的理论问题，也是难度很大的研究课题。目前认为，地球上所有生物的细胞都是从一个共同的祖先细胞进化而来的。估计这个祖先细胞距今38亿年，通过基因突变，它的后代逐渐趋异，使地球上每个角落都充满着生命。很初祖先细胞的形成经历了漫长的过程，并逐渐进化为原核细胞、真核细胞和多细胞生物。现代人类的出现是近15万年的事件。表01列出了基于目前的认识而推断的细胞起源与进化的时间表。

    表0-1 推断的细胞起源与进化时间表

    2. 细胞生物学的研究技术和方法细胞生物学的研究技术和方法主要包括细胞形态学观察技术、细胞的分离和体外培养技术、细胞内组分的分离和检测技术以及核酸和蛋白质分子的研究技术等。技术的进步在细胞生物学的建立和发展中起着不可替代的作用。经典的技术和方法在不断地改进和完善，新的技术和方法不断涌现，从而有力地推动着细胞生物学发展成为现代生物学的领军学科。

    3. 细胞膜和细胞器细胞膜是细胞很重要的结构之一。细胞膜的出现是生命起源的关键事件。包括细胞核在内的绝大部分细胞器，都是以生物膜（细胞膜和细胞器膜的总称）为基础而构建的。

    基因组学研究表明，人类基因组约1/3的基因用于编码膜蛋白，种类之多超乎想象。其中，位于细胞膜上的气味分子受体大约有1000种，由1000个不同基因编码，约占人类基因总数的3%，它们决定了人类的嗅觉。尽管气味分子受体只有1000种，但它们可以产生大量的组合，形成大量的气味模式，所以人们能辨别和记忆约1万种不同的气味。

    生物膜上不同的蛋白质与细胞生命活动密切相关，如物质的穿膜运输、能量转换、细胞识别、细胞信号转导等。人体的视觉形成、嗅觉形成、味觉形成、听觉形成等都与膜蛋白的结构变化直接相关。解析膜蛋白的结构，特别是膜蛋白的三维结构等成为研究的热点，并取得了巨大进展。

    细胞器的研究一直是认识细胞结构和功能的重要组成部分。细胞内膜系统的内质网、高尔基体与溶酶体在结构和功能上的相互联系，特别是分泌性蛋白的合成、加工和运输，细胞内囊泡类型和运输的机制，溶酶体酶蛋白的合成、加工和分选，都取得了新的研究进展。线粒体和叶绿体的能量转换机制的研究，已经很好深入。

    4. 细胞骨架体系细胞骨架体系是细胞生物学的一个重要研究领域。狭义的细胞骨架仅指细胞质骨架，而广义的细胞骨架还包括细胞核骨架、细胞膜骨架和细胞外基质。

    细胞骨架体系的研究越来越受到重视。因为细胞骨架体系与细胞运动、细胞形态维持、细胞内大分子的运输、细胞信息传递、DNA复制和基因转录等都有密切关系。

    5. 细胞核与染色体细胞核是遗传物质储存的场所，也是遗传信息转录的场所。染色质和染色体是遗传物质的载体，核仁是转录rRNA和装配核糖体大小亚基的场所，核孔复合体是核质之间物质交换和信息交流的通道。

    细胞核与染色体的研究历来是经典细胞学的重点，也是细胞遗传学的核心部分。染色质结构的动态变化与基因表达及其调控的关系，是现代细胞生物学的核心课题之一，也是很活跃的热门课题。DNA分子的甲基化与组蛋白修饰在基因表达调控中的作用，即表观遗传学的研究也日益受到重视。核膜和核孔复合体选择性运输蛋白质机制的研究，取得了新的进展。

    6. 细胞通讯所有细胞都能感应所处环境的各种刺激并产生应答，从而适应环境而与环境协调一致，这是细胞社会性的重要方面。不同细胞生活方式各不相同，但信号转导的生化过程却惊人地相似，细菌、真菌、植物和动物使用相似的蛋白质和多蛋白质组合来感应和传递信号。

    信号分子与受体相互作用的机制、受体与信号跨膜转导机制、细胞内信号传递途径与网络调控是细胞信号转导的基本内容和研究热点。

    7. 细胞增殖及其调控细胞增殖是细胞生命活动的基本特征，是生命繁衍和生长发育的基础。研究细胞增殖的基本规律及其调控机制，不仅是控制生物生长发育的基础，也是研究细胞癌变发生及逆转的重要途径。

    目前主要从两方面进行研究，一是寻找控制细胞增殖的因子，并阐明它们的作用机制；各种生长因子的发现及其作用机制的揭示，是这一领域的重要进展。二是寻找控制细胞增殖的关键基因，并通过调节基因产物来控制细胞的增殖；周期蛋白（cyclin）与周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase， Cdk）的调控机制，是这一领域的重大发现；癌基因和抑癌基因也与细胞增殖有关。

    8.细胞分化及其调控细胞分化是生物发育的基础，细胞分化的本质是基因选择性地表达。

    一个受精卵如何发育为复杂的有机体，是生物学很引人入胜的课题。近年来，克隆羊的成功、人胚胎干细胞的体外建系、诱导多能干细胞（iPScell