药物结构优化——设计策略和经验规则 第2版

新药研发主要有两种策略：一是针对新靶点研发首创类药物；二是在首创类药物的基础上进行结构优化，研发在药效、药代或者毒理性质等方面有改进的模仿型药物）。研制模仿性药物是我国现阶段新药创制的主流模式。然而，本书上一版是国内外较早的系统介绍药物结构优化的著作。 本书以药物结构优化研究中的设计策略和经验性规则为核心，结合代表性的新药研究案例，系统介绍了原理、方法、技术和应用。可直接用于指导原创新药先导化合物的结构优化，对于研制原创性药物也同样具有很好的参考价值。本书的特点主要有： （1）作者团队具有较高的学术水平和新药研发经验 上海海军军医大学药学院教授盛春泉和华东理工大学药学院教授李剑，两位作者均承担过国家“重大新药创制”等多项国家科研项目，并发表了大量的研究论文和邀请综述，均具有丰富的新药创制经验。本书大量的新药研究案例和经验规则来源于作者本人的学术成果。 （2）内容系统全面 是一本以“药物结构优化”为切入点的学术著作，从药物分子的微观结构和宏观性质入手，系统介绍了结构优化基本策略和药物理化性质经验规则。 （3）兼具学术前沿性和实用性 注重引入文献中的新技术和新案例，反映了本领域的学术前沿。新药研发案例注重代表性和新颖性，很多案例选自药物化学重要期刊的新文献。新版图书增加了100多个新药研发案例，增加了前药设计策略和老药二次开发两个章节。 （4）本书反映了我国在药物结构优化方面的研究成果。 （5）系统、新颖的经验规则总结 药物理化性质是否合理是决定新药能否上市的重要因素，本书收集了目前zui大的上市药物库来进行药物理化性质的分析，并对上市药物中熔点、代表性官能团分布比例等理化性质进行了统计分析。

本书以药物结构优化研究中的设计策略和经验性规则为核心，结合代表性的新药研究案例，系统论述药物结构优化的原理、方法、技术和应用案例。在第一版基础上增加了100余个药物结构优化案例，深入阐述了基团替换、骨架跃迁、基团添加、结构简化、分子杂交、构象等药物结构优化设计策略，以及前药设计策略和老药二次研发策略；总结了理化性质经验规则，包括全球上市小分子及中止药物数据库构建、熔点规则、分子量规则、脂水分配系数规则、酸碱解离常数规则、芳香环/非芳香环数目分布规则、常见官能团分布规则、非碳氢原子数在非氢总原子数的占比率规则等。
本书可供有机化学和新药研发的研究生和科研工作者参考。

盛春泉，海军军医大学药学院院长，教授，博士生导师。国家杰出青年科学基金获得者，国家“万人计划”科技创新领军人才，教育部青年“长江学者”。兼任上海市药学会副理事长、中国细胞生物学会细胞工程和转基因生物分会副会长、上海市药物化学专业委员会副主任委员。担任Journal of Medicinal Chemistry、Acta Pharmaceutica Sinica B 、ACS Infectious Disease等国际期刊编委。研究方向为抗真菌药物、靶向蛋白降解药物和特种药物。作为通讯作者发表SCI学术论文160余篇，主编出版中英文学术专著4部。作为主要完成人获中国科协求是杰出青年科学奖、国家科技进步二等奖、上海市科技进步二等奖、教育部自然科学一等奖、药明康德生命化学研究奖、上海市青年科技英才等奖项。 李剑，教育部“长江学者”特聘教授，国家“万人计划”科技创新领军人才，华东理工大学党委常委、副校长。兼任国家药典委员会委员，国家药品注册审评专家咨询委员会委员，国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家，中国药学会青年工作委员会副主任委员，上海市药物化学专业委员会副主任委员，云南省李剑专家工作站负责人。担任Acta Materia Medica杂志副主编，Acta Pharmaceutica Sinica B和Chinese Chemical Letters等杂志编委。率先提出老药（化药和中草药）二次研发理念，并建立相关技术平台，聚焦衰老和感染相关疾病，系统开展新靶标确证和候选新药研发。累计发表研究论文180余篇，获国内外授权专利42项。荣获教育部自然科学一等奖（2019年、2022年）、上海市科技进步二等奖、华夏医学科技二等奖等奖项。

第一部分药物结构优化概论001
第1章概述002
1.1新药研究和开发的基本流程002
1.2新药研究和开发的关键环节003
1.2.1靶标的发现、确证和选择003
1.2.2生物学评价模型的建立与选择004
1.2.3先导化合物的发现005
1.2.4先导化合物的优化006
1.3药物（先导化合物）结构优化的方法和策略006
1.3.1药物结构优化的主要任务006
1.3.2药物结构优化的总体策略007
1.4药物结构优化过程中的评价参数009
1.4.1生物活性009
1.4.2理化性质009
1.4.3药代动力学性质009
1.4.4毒理学性质010
1.4.5评估类药性的其他参数010
参考文献012


第二部分药物结构优化的设计策略015
第2章基团替换策略016
2.1基团替换的基本原理和方法016
2.1.1结合基团的替换016
2.1.2结合基团位置的变化017
2.1.3结合基团电子性质的变化018
2.2基团替换的重要方法：生物电子等排019
2.2.1生物电子等排的基本概念和发展历程019
2.2.2生物电子等排的设计策略020
2.2.3生物电子等排体的分类021
2.3经典的基团替换方法与研究案例022
2.3.1氢原子的生物电子等排替换方法022
2.3.2碳原子和烷基的生物电子等排替换方法027
2.3.3羟基的生物电子等排体034
2.3.4杂原子（氧、氮、硫）的替换035
2.3.5羰基的替换方法036
2.3.6叔胺和季铵盐的替换方法037
2.4非经典的基团替换方法与研究案例037
2.4.1羟基037
2.4.2羰基041
2.4.3羧基043
2.4.4氨基酸048
2.4.5酰胺和酯049
2.4.6羟肟酸056
2.4.7脲和硫脲058
2.4.8胍和脒类059
2.4.9硝基062
2.4.10醚和砜064
2.4.11磷酸（酯）和焦磷酸（酯）064
2.4.12氧杂环丁烷067
2.4.13乙炔基070
2.5环状基团替换方法073
2.5.1苯环/杂环和杂环/杂环之间的替换073
2.5.2环烷基替换芳环079
参考文献082

第3章骨架跃迁策略089
3.1骨架跃迁的定义090
3.2骨架跃迁的设计步骤091
3.2.1明确骨架跃迁设计的目的091
3.2.2骨架跃迁设计091
3.2.3合成可行性评估091
3.2.4很优骨架的确定092
3.2.5骨架上取代基的进一步优化092
3.3骨架跃迁方法分类092
3.3.1杂环的替换092
3.3.2环的打开和关闭093
3.3.3基于拓扑形状的跃迁094
3.4基于计算的骨架跃迁方法094
3.4.1基于相似性搜索的骨架跃迁方法094
3.4.2基于药效团匹配的骨架跃迁方法095
3.4.3基于三维构象匹配的骨架跃迁方法096
3.5药物中常见的骨架结构097
3.6优势骨架137
3.7杂环作为药物骨架140
3.7.1杂环成氢键能力与结构优化140
3.7.2杂环与金属离子配位结合143
3.7.3杂环在C—H键弱相互作用中的应用144
3.7.4杂环的吸电子性质及其应用148
3.8螺环作为药物骨架150
3.9骨架跃迁在结构优化中的应用实例154
3.9.1骨架跃迁提高生物活性154
3.9.2骨架跃迁克服耐药性158
3.9.3骨架跃迁提高选择性和降低毒副作用159
3.9.4骨架跃迁改善药代动力学性能162
3.9.5骨架跃迁突破专利保护167
参考文献180

第4章基团添加策略186
4.1基团添加方法186
4.1.1基团添加的方法：延伸或拼接187
4.1.2基团添加需要注意的问题187
4.2基团添加在结构优化中的应用188
4.2.1三唑类抗真菌药物的结构优化188
4.2.2雄激素受体调节剂的结构优化193
4.2.3CCR3受体拮抗剂的结构优化195
4.2.4结核分枝杆菌蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制剂的结构优化195
4.2.5KRASG12C抑制剂索托雷塞的研发196
4.2.6PARP抑制剂尼拉帕尼的研发197
4.2.7PAR4拮抗剂的结构优化198
4.2.8DCN1抑制剂的结构优化198
4.2.9SMYD3抑制剂的结构优化199
4.2.10Keap1-Nrf2蛋白相互作用抑制剂的结构优化200
4.3基团添加后引起分子结合模式改变201
4.3.1PLK4抑制剂的结构优化201
4.3.2STAT3抑制剂的结构优化202
4.3.3葡萄糖激酶活化剂和葡萄糖激酶调控蛋白抑制剂的结构优化203
4.4基于片段的药物设计205
4.4.1活性片段分子的发现206
4.4.2活性片段分子的优化207
4.4.3基于片段的优化设计研发抗肿瘤新药维奈克拉211
参考文献212

第5章结构简化策略216
5.1天然产物结构简化在新药研发中的应用案例218
5.1.1吗啡的结构简化218
5.1.2曲林菌素的结构简化：地伐西匹的研发219
5.1.3五味子丙素的结构简化：抗乙肝药物双环醇的研发220
5.1.4ISP-1的结构简化：芬戈莫德的研发221
5.1.5星孢菌素的结构简化：因扎妥雷的研发222
5.1.6古抑菌素A的结构简化：伏立诺他的研发223
5.2减少环系的天然产物结构简化策略223
5.2.1曲贝替定的结构简化223
5.2.2刺桐生物碱的结构简化224
5.2.3天然产物sampangine的结构简化225
5.2.4吴茱萸碱的结构简化225
5.2.5藤黄酸的结构简化226
5.2.6血根碱的结构简化227
5.2.7MerrilactoneA的结构简化227
5.2.8PyripyropeneA的结构简化228
5.2.9利用多组分反应简化抗肿瘤生物碱229
5.2.10利用天然产物结构分类法则简化育亨宾231
5.2.11利用生物导向合成策略简化睡茄素A232
5.3去除手性中心的天然产物结构简化策略233
5.3.1鬼臼毒素的结构简化233
5.3.2TaxuspineX的结构简化234
5.3.3CortistatinA的结构简化234
5.3.4环巴胺的结构简化235
5.3.5Carolacton的结构简化236
5.3.6似蛇霉素的结构简化236
5.4去除非必需基团237
5.4.1Chaetocin的结构简化237
5.4.2Largazole的结构简化237
5.4.3LobatamideC的结构简化238
5.4.4CaprazamycinB的结构简化239
5.4.5MilitarinoneD的结构简化240
5.4.6Migrastatin的结构简化240
5.5超复杂天然产物的结构简化241
5.5.1复杂天然产物HalichondrinB的结构简化：抗肿瘤新药艾日布林的研发241
5.5.2达内霉素的结构简化242
5.5.3PladienolideB的结构简化243
5.5.4Bryostatin1的结构简化244
5.5.5SanglifehrinA的结构简化246
5.5.6BistramideA的结构简化248
5.5.6其他天然产物结构简化案例250
5.6小分子药物的结构简化253
5.6.1通过药物化学结构优化和简化发现达拉非尼254
5.6.2通过药物化学结构优化和简化发现托伐替尼256
5.6.3Cdc7激酶抑制剂的结构简化258
5.6.4SST1受体拮抗剂的结构简化259
5.6.5其他小分子药物结构简化案例260
参考文献261

第6章分子杂交策略269
6.1分子杂交的概念269
6.2分子杂交的分类270
6.2.1基于配体的分子杂交270
6.2.2基于受体的分子杂交272
6.3分子杂交在药物结构优化中的应用实例274
6.3.1Nocaine与莫达非尼分子杂交设计选择性单胺-转运蛋白抑制剂274
6.3.2基于结构的分子杂交设计发现高效选择性CK2抑制剂275
6.3.3新型MCH1受体拮抗剂的分子杂交设计276
6.3.4基于结构的分子杂交构建新型吲唑类HIV非核苷逆转录酶抑制剂277
6.3.5通过分子杂交构建新型抗利什曼原虫药物278
6.3.6分子杂交设计新型组胺H3受体激动剂280
6.3.7分子杂交设计有丝分裂激酶Nek2选择性抑制剂281
6.3.8新型抗肺结核分枝杆菌药物的分子杂交设计282
6.3.9由天然产物启发，发现新型喹唑啉酮杂交体作为有效的抗利什曼虫药物284
6.3.10杂交策略用于发现一种高抗氧化活性的化合物285
6.3.11基于belactosin衍生物和硼替佐米的分子杂交设计发现高活性的蛋白酶体抑制剂286
6.3.12分子杂交设计具有广谱抗流感活性的PA-PB1相互作用小分子抑制剂287
6.3.13分子杂交设计全新广谱抗癫痫化合物288
6.3.14利用分子杂交设计克服“门卫”残基T338M耐药突变的酪氨酸激酶cSrc抑制剂289
6.3.15基于4-氨基喹啉和三苯甲基咪唑药效团分子杂交设计新型抗疟疾药物291
6.3.16分子杂交设计端锚聚合酶抑制剂292
6.3.17分子杂交设计RIPK1抑制剂293
6.3.18分子杂交设计VEGFR-2抑制剂293
6.3.19分子杂交设计STING激动剂294
6.3.20分子杂交设计选择性布氏锥虫NMT抑制剂295
6.4分子杂交设计多靶点作用药物296
6.4.1设计基于HDAC的双靶点抑制剂296
6.4.2通过分子杂交构建治疗阿尔茨海默病并发抑郁症的多靶点化合物298
参考文献300

第7章构象策略303
7.1构象的理论基础304
7.2构象分析方法305
7.3构象与生物利用度305
7.4肽模拟物305
7.5甲基在构象中的作用308
7.6二面角的优化309
7.7环丙基在构象中的作用310
7.7.1基于环丙基优化H3/H4受体配体310
7.7.2基于环丙基构象优化唑烷酮类抗菌药312
7.7.3基于环丙基构象优化BACE-1抑制剂313
7.8成环在构象中的应用314
7.8.1A1腺苷受体调节剂的构象设计314
7.8.2BACE-1抑制剂的构象设计315
7.8.3EGFR耐药突变体抑制剂的构象设计316
7.8.4神经元Kv7钾离子通道开放剂的构象设计317
7.8.5mTOR选择性抑制剂的构象设计318
7.8.6高选择性Mcl-1抑制剂的构象设计318
7.8.7肽类分子的成环构象319
7.9构象在提高药物作用选择性中的应用321
7.9.1通过侧链构象设计内皮素受体B选择性拮抗剂321
7.9.2基于成环构象设计发现高选择性EGFRT790M突变体抑制剂322
参考文献323

第8章前药设计策略327
8.1药物作用的体内过程327
8.2药物的生物转运机制328
8.3药物代谢反应329
8.4前药的基本概念与设计原则329
8.5前药设计方法330
8.5.1含羧基和羟基药物的前药设计331
8.5.2含氨基药物的前药设计338
8.5.3酰胺、酰亚胺和其他含酸性NH基团药物的前药设计342
8.5.4含磷酸基团药物的前药设计344
8.5.5脒、胍和酮的前药设计347
8.5.6二次或多次前药347
8.6前药的应用349
8.6.1提高药物生物利用度的前药349
8.6.2增加药物水溶性的前药351
8.6.3降低药物水溶性的前药352
8.6.4延长药物作用时间的前药352
8.6.5降低药物毒副作用的前药354
8.6.6增强药物化学稳定性的前药354
8.6.7增强特定部位药物吸收的前药355
8.6.8提升靶向性的前药356
参考文献359

第9章老药二次研发策略361
9.1引言361
9.2“老药新用”三部曲362
9.2.1经典“老药新用”策略的局限363
9.2.2老药二次研发策略是经典“老药新用”策略的创新迭代364
9.2.3老药二次研发策略的基本流程365
9.3老药二次研发策略的两种主要研发路径及其案例366
9.3.1除“老”立“新”式老药二次研发366
9.3.2留“老”加“新”式老药二次研发378
9.3.3除“老”立“新”与留“老”加“新”式老药二次研发的对照案例380
9.4展望383
参考文献384


第三部分药物理化性质经验规则387
第10章全球上市小分子及中止药物数据库构建390
10.1全球上市小分子药物数据库构建390
10.1.1上市小分子药物来源及数据库构建过程390
10.1.2全球上市药物LDD数据库分类392
10.2全球中止药物数据库构建392
10.2.1药物来源及数据库构建过程392
10.2.2近二十年中止药物数据库分类393
参考文献394

第11章熔点经验规则395
11.1引言395
11.2上市小分子药物熔点规则统计分析396
11.2.1全集药物396
11.2.2口服药物397
11.2.3CNS药物和非CNS药物398
11.2.4心血管、抗感染和抗肿瘤三类常见疾病治疗药物400
11.2.5不同集合药物熔点分布规则对比分析403
11.3上市药物和中止药物的熔点对比分析404
11.4小结407
11.5熔点经验规则407
参考文献408

第12章分子量经验规则409
12.1引言409
12.2文献已报道的分子量经验规则409
12.2.1Lipinski五规则409
12.2.2类先导三规则410
12.2.3其他非典型分子量规则研究411
12.2.4CNS药物分子量规则413
12.2.5上市药物与处于临床不同发展阶段及中止药物分子量差异414
12.3LDD上市药物库分子量经验规则分析415
12.3.1全集药物415
12.3.2口服药物416
12.3.3CNS药物417
12.3.4心血管、抗感染和抗肿瘤三类常见药物418
12.4上市药物和中止药物的分子量对比分析420
12.5小结422
12.6分子量经验规则423
参考文献423

第13章脂水分布系数（lgP）经验规则424
13.1引言424
13.2文献已报道的lgP经验规则425
13.3LDD上市药物库lgP经验规则分析425
13.3.1全集药物426
13.3.2口服药物427
13.3.3CNS药物428
13.3.4心血管药物428
13.3.5抗感染药物429
13.3.6抗肿瘤药物430
13.4小结431
13.5lgP经验规则431
参考文献432

第14章酸碱解离常数（pKa）经验规则433
14.1引言433
14.2文献已报道的pKa经验规则434
14.3LDD上市药物库pKa经验规则分析435
14.3.1全集药物435
14.3.2口服药物435
14.3.3CNS药物436
14.3.4心血管药物437
14.3.5抗感染药物和抗肿瘤药物437
14.4小结438
14.5pKa经验规则439
参考文献439

第15章氢键受体和供体（HBA和HBD）经验规则440
15.1引言440
15.2文献已报道的HBA/HBD数目经验规则441
15.3LDD上市药物库HBD/HBA经验规则分析442
15.3.1全集药物442
15.3.2口服药物444
15.3.3CNS药物445
15.3.4心血管药物446
15.3.5抗感染药物447
15.3.6抗肿瘤药物449
15.4小结450
15.5HBA/HBD经验规则451
参考文献451

第16章芳香环和非芳香环数目经验规则453
16.1引言453
16.2文献已报道的环系结构经验规则454
16.3LDD上市药物库芳香环/非芳香环数目经验规则分析456
16.4小结460
16.5芳香环/非芳香环数目经验规则460
参考文献461

第17章14种常见官能团经验规则462
17.1引言462
17.2文献已报道的官能团经验规则463
17.3LDD上市药物库官能团经验规则分析463
17.3.1按集合分类统计分析464
17.3.2按官能团分类统计分析468
17.4小结471
17.5官能团经验规则472
参考文献473

第18章非碳氢原子数占非氢原子数比率（R值）经验规则474
18.1引言474
18.2文献已报道的药物分子元素组成经验规则475
18.3LDD上市药物库R值经验规则分析475
18.3.1全集药物475
18.3.2口服药物476
18.3.3CNS药物477
18.3.4心血管药物478
18.3.5抗感染药物478
18.3.6抗肿瘤药物479
18.4小结480
18.5R值经验规则481
参考文献481

索引482