药物合成技术(张达志)(第二版)

本教材第1章介绍了药物合成技术通用研究方法;第2~8章介绍了常见药物合成所涉及的卤化、烃化、酰化、缩合、氧化、还原、重排等基本反应,以有机官能团的演变为主线,从反应物的结构特点出发,了解药物合成过程中常用的有机合成反应。每个单元反应都以案例引入、案例分析的方式进行编写,同时在每个单元里安排了相关的技能训练。章后有 “本章小结”,系统梳理该单元反应的知识点,方便学生复习。第9章为现代药物合成新方法,主要介绍一些新技术、新方法及新工艺在药物合成中的应用,使学生了解生产的前沿技术,拓展学生视野。第10章主要从原理、设备及操作等方面对合成产物常用的分离纯化和鉴定方法进行了介绍。

张达志，徐州工业职业技术学院，副教授。主编《药物合成技术》教材1部，主持、参与完成省市级教科研课题10余项，荣获院级教学成果奖2项，发表论文10余篇，授权发明专利1项。先后荣获2010年江苏省普通高校优秀本专科毕业论文优秀指导教师，2010年“南化杯”首届职业院校“有机合成工”技能大赛优秀指导教师，2019年“挑战杯”全国竞赛江苏省选拔赛优秀指导教师，2021年“淮海职教杯”创业大赛一等奖优秀指导教师， 2021年第五届全国职业院校高分子材料创新创业大赛一等奖优秀指导教师，2022年八届中国国际“互联网+”大学生创新创业大赛江苏省省赛二等奖优秀指导教师。

1 药物合成反应通用研究方法 001 [职业素养教育]中国人工合成牛胰岛素 001 1.1 文献调研 004 1.1.1 常用的化学类三次文献信息资源 004 1.1.2 美国化学文摘 006 1.1.3 贝尔斯坦有机化学大全 019 1.1.4 中文文献检索系统 019 1.1.5 外文文献检索系统 021 1.1.6 常用搜索引擎 023 1.2 药物合成路线的设计策略 023 1.2.1 类型反应法 023 1.2.2 模拟文献法 024 1.2.3 逆合成分析法 025 1.3 合成路线选择与评价原则 029 1.3.1 原料和试剂的来源 029 1.3.2 合成步骤、操作与收率 030 1.3.3 单元反应的次序安排 030 1.3.4 技术条件与实验安全 030 1.4 影响药物合成反应的常见因素 031 1.4.1 反应物料的配比与浓度 031 1.4.2 温度 033 1.4.3 压力 034 1.4.4 加料方式与加料顺序 034 1.4.5 溶剂 035 1.4.6 pH 035 1.4.7 搅拌 036 1.4.8 杂质与原料的纯度 036 1.5 药物合成路线探索的一般步骤 037 1.5.1 研究单元反应 037 1.5.2 药物合成路线探索实例 037 1.6 药物合成工艺研究常用方法 038 1.6.1 应用新试剂或新反应 038 1.6.2 后处理方法的改进 039 1.6.3 正交设计 040 1.7 反应终点的控制 043 1.7.1 以反应物或生成物的物理性质判断反应终点 044 1.7.2 色谱法或光谱法判断反应终点 044 1.7.3 化学定量分析法 045 1.7.4 反应时间法 045 1.8 合成药物的发展趋势 045 1.8.1 合成药物的发展 045 1.8.2 21世纪化学合成药物发展趋势 046 1.8.3 加速我国创制新药研究的建议 047 本章小结 049 思考与练习 050 [阅读材料]正向合成分析与动态组合化学 050 2 卤化反应技术 052 [职业素养教育]蒋锡夔——真善合美 052 2.1 案例引入：氯代环己烷的合成 055 2.1.1 案例分析 055 2.1.2 不饱和烃的卤加成反应 055 2.1.3 卤取代反应 059 2.1.4 卤置换反应 062 2.2 案例引入：对硝基-α-溴代苯乙酮的合成 067 2.2.1 案例分析 067 2.2.2 羰基α-卤取代反应 067 2.3 案例引入：氟乙酸乙酯的合成 069 2.3.1 案例分析 069 2.3.2 卤代烃的卤置换反应 069 2.4 案例引入：邻氯甲苯的合成 071 2.4.1 案例分析 071 2.4.2 芳香重氮盐化合物卤置换反应 071 本章小结 072 思考与练习 073 [阅读材料] 氯代环己烷的工业生产过程 074 [技能训练2-1] 氯代环己烷的制备 075 [技能训练2-2] 氟乙酸乙酯的制备 076 [技能训练2-3] 邻氯甲苯(对氯甲苯)的制备 076 3 烷基化反应技术 079 [职业素养教育]张绪穆——烯炔环异构化反应 079 3.1 案例引入：N ，N-二乙基乙醇胺的合成 081 3.1.1 案例分析 081 3.1.2 氮原子上的烷基化反应 081 3.2 案例引入：苯甲醚的合成 090 3.2.1 案例分析 090 3.2.2 氧原子上的烷基化反应 090 3.3 案例引入：3-噻吩甲基丙二酸二乙酯的 3.3.1 案例分析 094 3.3.2 碳原子上的烷基化反应 095 本章小结 099 思考与练习 099 [技能训练3-1]N ，N-二乙基乙醇胺的制备 101 [技能训练3-2]甲基苯乙基醚的制备 102 [技能训练3-3]烯丙基丙二酸的制备 102 4 酰化反应技术 104 [职业素养教育]庄长恭——中国化学界的“一面旗帜” 104 4.1 案例引入：硝基卡因的合成 107 4.1.1 案例分析 107 4.1.2 氧原子上的酰化反应 107 4.2 案例引入：对硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的合成 113 4.2.1 案例分析 113 4.2.2 氮原子上的酰化反应 114 4.3 案例引入：邻(对氯苯甲酰)苯甲酸的合成 117 4.3.1 案例分析 117 4.3.2 碳原子上的酰化反应 118 本章小结 122 思考与练习 123 [阅读材料]合成盐酸普鲁卡因工作任务分析 125 [技能训练4-1]硝基卡因的制备 127 [技能训练4-2]苯佐卡因的制备 129 5 还原反应技术 131 [职业素养教育]黄鸣龙——一生献给科学 131 5.1 案例引入：普鲁卡因的合成 133 5.1.1 案例分析 133 5.1.2 含氮化合物的还原反应技术 133 5.2 案例引入：利胆醇的合成 137 5.2.1 案例分析 137 5.2.2 羰基化合物的还原反应技术 137 5.3 案例引入：1-甲基-4-氯哌啶的合成 143 5.3.1 案例分析 143 5.3.2 不饱和烃的还原反应技术 144 本章小结 150 思考与练习 150 [技能训练5-1]二苯甲醇的制备 152 [技能训练5-2]美沙拉秦的制备 153 6 缩合反应技术 155 [职业素养教育]刘有成——中国自由基化学奠基人 155 6.1 案例引入：1，2-二苯基羟乙酮的合成 157 6.1.1 案例分析 157 6.1.2 醛酮化合物之间的缩合反应 158 6.1.3 Knoevenagel反应 161 6.1.4 Perkin反应 163 6.2 案例引入：维生素A的合成 165 6.2.1 案例分析 165 6.2.2 Darzens反应 167 6.2.3 Reformatsky反应 168 6.2.4 Wittig反应 170 6.3 案例引入：夹拉明的合成 171 6.3.1 案例分析 171 6.3.2 Mannich反应 172 6.3.3 Michael加成反应 174 本章小结 176 思考与练习 176 [技能训练6-1]苯妥英钠的制备 179 [技能训练6-2]盐酸苯海索的制备 180 7 氧化反应技术 182 [职业素养教育]史一安——史氏环氧化反应 182 7.1 案例引入：二苯乙二酮的合成 184 7.1.1 案例分析 184 7.1.2 醇的氧化 185 7.1.3 醛的氧化 188 7.2 案例引入：16α，17α-环氧黄体酮的合成 189 7.2.1 案例分析 189 7.2.2 含烯键化合物的氧化 190 7.2.3 烃基的氧化 194 本章小结 197 思考与练习 198 [技能训练7-1]维生素K3 的制备 199 [技能训练7-2]烟酸的制备 200 8 重排反应技术 202 [职业素养教育]汪猷——中国抗生素研究的开拓者 202 8.1 案例引入：苯妥英钠的合成 205 8.1.1 案例分析 205 8.1.2 二苯基乙二酮-二苯乙醇酸型重排 205 8.2 案例引入：庚内酰胺的合成 207 8.2.1 案例分析 207 8.2.2 Pinacol重排 208 8.2.3 Beckmann重排 209 8.2.4 Hofmann重排 210 本章小结 212 思考与练习 212 [阅读材料]苯妥英钠的合成 213 [技能训练8-1]苯甲酰苯胺的制备 215 [技能训练8-2]邻氨基苯甲酸的制备 216 9 现代药物合成新方法 218 [职业素养教育]冯小明——用化学为美好生活筑基 218 9.1 微波催化在药物合成中的应用 220 9.1.1 微波催化概述 220 9.1.2 微波催化应用实例 222 9.2 超声波辐射在药物合成中的应用 223 9.2.1 超声波辐射催化概述 224 9.2.2 超声催化应用实例 224 9.3 相转移催化剂在药物合成中的应用 225 9.3.1 相转移催化概述 225 9.3.2 相转移催化剂的应用实例 226 9.4 生物催化在药物合成中的应用 226 9.4.1 生物催化概述 227 9.4.2 生物催化的应用实例 227 9.5 离子液体在药物合成中的应用 228 9.5.1 离子液体催化概述 228 9.5.2 离子液体的应用实例 228 9.6 超临界流体在药物合成中的应用 229 9.6.1 超临界流体催化概述 229 9.6.2 超临界流体催化的应用实例 230 9.7 分子筛催化剂在药物合成中的应用 230 9.7.1 分子筛催化概述 230 9.7.2 分子筛催化的应用实例 231 9.8 离子交换树脂在药物合成中的应用 231 9.8.1 离子交换树脂催化概述 231 9.8.2 离子交换树脂的应用实例 232 本章小结 233 思考与练习 233 [技能训练9-1]扁桃酸的合成 233 [技能训练9-2]DL-扁桃酸的拆分 234 10 合成产物分离纯化与鉴定 236 10.1 合成产物分离纯化方法选择 236 10.1.1 萃取 237 10.1.2 升华 238 10.1.3 结晶和重结晶 239 10.1.4 蒸馏 243 10.1.5 色谱法 251 10.2 合成产物的鉴定 257 10.2.1 熔点测定 257 10.2.2 沸点的测定 259 10.2.3 折射率的测定 260 10.2.4 旋光度测定 262 10.2.5 气相色谱 263 10.2.6 高效液相色谱 265 10.2.7 紫外-可见光谱 266 10.2.8 红外光谱 267 10.2.9 核磁共振和质谱 270 附录 271 附录一 药物合成反应中常用的缩略语 271 附录二 原料与试剂质量分析 276 附录三 热浴的选择 280 参考文献 282